薩沙·羅斯(Sascha Roth)患上直腸癌很久了。在她準(zhǔn)備前往紐約曼哈頓接受化療的前一天晚上，一個天大的喜訊從天而降——“你的癌癥痊愈了！”羅斯的醫(yī)生發(fā)來簡訊?！拔耶?dāng)即把這個消息告訴了家人，”羅斯說，“但他們甚至不相信我。”

兩年多前，羅斯與其他十余名患者一起接受了全球歷史最悠久、規(guī)模最大的私立癌癥中心——美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心的一項小型臨床試驗。就在近日，這項試驗宣告了癌癥研究史上的重大突破。

6月5日，一項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究結(jié)果顯示，制藥公司葛蘭素史克一款名為多塔利單抗(dostarlimab)的免疫治療藥物，讓14名帶有錯配修復(fù)缺陷(dMMR)的局部晚期直腸癌患者全部痊愈。羅斯正是其中之一。

(資料圖片僅供參考)

紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心外科腫瘤專家、該臨床試驗研究人員之一的杰西·約書亞·史密斯(Jesse Joshua Smith)在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者郵件采訪時表示，“我們在后續(xù)的內(nèi)窺鏡檢查、核磁共振檢查、斷層掃描以及活檢都未看到癌癥的蹤影?！边@一早期試驗結(jié)果讓史密斯的團隊特別激動，他們迅速將這一結(jié)果告訴了患者。

這是人類歷史上首次單靠免疫療法治好了直腸癌，沒有任何一名患者需要進行后續(xù)放化療、放療或手術(shù)。

由葛蘭素史克(GSK，股價42.5美元，市值1080.34億美元)生產(chǎn)的多塔利單抗是一種PD-1抑制劑藥物。多塔利單抗在試驗中表現(xiàn)出如此高的治愈率，是否意味著這種藥物對所有結(jié)直腸癌患者都有效？

美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心教授斯科特·科佩茨(Scott Kopetz)在郵件中告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者， “(該試驗)證實了PD-1藥物抑制dMMR結(jié)直腸癌的高水平活性?！钡@類藥物，只對一小撮人是有效的。 科佩茨教授在癌癥免疫療法領(lǐng)域經(jīng)驗豐富，曾領(lǐng)導(dǎo)德國生物醫(yī)藥公司BioNTech(BNTX，股價133.62美元，市值324.72億美元)針對結(jié)腸癌癥的mRNA疫苗在美國的2期臨床試驗。

葛蘭素史克高級副總裁兼全球腫瘤學(xué)開發(fā)主管希沙姆·阿卜杜拉(Hesham Abdullah)博士在回應(yīng)每經(jīng)記者郵件置評時表示，公司將與紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心合作，進一步擴大這種新輔助治療的臨床研究。

100%治愈率！

腫瘤如何不見蹤跡？

四名患者和兩名試驗研究人員，圖片來源：美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心

據(jù)悉，上述小型試驗于2019年獲批，計劃招募30名患者，面向的是攜帶“錯配修復(fù)缺陷(dMMR)腫瘤”的局部晚期直腸癌患者，這些患者的癌癥僅在腸道內(nèi)發(fā)展，還未擴散到其他組織。目前該試驗仍在進行中。發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究成果于6月5日也在美國臨床腫瘤協(xié)會2022年會上作為重磅研究摘要公布。

史密斯在郵件中告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，“我們會先用免疫組織化學(xué)法來檢測MLH1等四種錯配修復(fù)蛋白是否丟失，從而確定他們的腫瘤是不是錯配修復(fù)缺陷(dMMR)腫瘤?！?

每經(jīng)記者查閱相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻了解到，dMMR腫瘤在細胞發(fā)生某種突變時無法對其進行自我修復(fù)，增加了DNA復(fù)制出錯的概率，積累了大量的DNA突變，通常表現(xiàn)為高微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high microsatellite instability，MSI-H)的特征。

(編者注：微衛(wèi)星又稱簡單重復(fù)序列，是存在于基因組中的一些小片段核苷酸的重復(fù)序列。)

具備MSI-H/dMMR的腫瘤細胞更容易被免疫系統(tǒng)識別和消除，因此通過免疫治療藥物可以獲得更顯著的療效。

領(lǐng)導(dǎo)上述研究的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家安德里亞·瑟切克(Andrea Cercek)在解釋治療原理時說道，當(dāng)突變在腫瘤中積累時，會刺激人體免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。但癌細胞可以解除這種免疫保護并關(guān)閉免疫細胞，使腫瘤得以隱藏生長。而免疫療法可以扭轉(zhuǎn)這種局面，使免疫系統(tǒng)重新識別和攻擊癌細胞。

該團隊報告了更新結(jié)果，截至目前，已經(jīng)有14名患者完成了多塔利單抗的治療。原本計劃的是他們要在接受多塔利單抗治療后再接受常規(guī)放化療，但神奇的是他們反應(yīng)良好，所以后續(xù)未進行放化療和手術(shù)，且在隨訪期間(至少6個月，最長達25個月)沒有觀察到疾病復(fù)發(fā)。

“我們在后續(xù)的內(nèi)窺鏡檢查、核磁共振檢查、斷層掃描以及活檢都未看到癌癥的蹤影，” 史密斯對《每日經(jīng)濟新聞》記者說道。“這一早期實驗結(jié)果讓我們團隊特別激動，我們將這一好消息分享給了患者。他們得知不用放化療后，感到很欣慰?！?

其中一名患者的內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果顯示腫瘤漸漸消失，圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》

據(jù)該研究論文，雖然有部分患者出現(xiàn)皮疹或皮炎、瘙癢、疲勞、惡心和甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)，但沒有患者報告3級或以上不良反應(yīng)。

(編者注：3級或以上不良反應(yīng)指需要住院、侵入性干預(yù)、輸血或手術(shù)等的嚴(yán)重反應(yīng)。)

關(guān)于上述試驗中這些患者是否已經(jīng)被徹底治愈，目前尚無法給出定論。 “我們會對患者的情況進行長期跟蹤，并報告是否有局部復(fù)發(fā)、無病生存期和整體生存期是多少，以及是否需要挽救性放射治療以及手術(shù)等，”史密斯說道。

除了結(jié)直腸癌患者，dMMR缺陷也可能在乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌和膀胱癌等患者中看到?！翱梢韵胂笸瑯拥姆椒軒椭狡渌e配修復(fù)缺陷腫瘤的癌癥患者，比如早期的膀胱癌或者結(jié)腸癌，但還需要試驗來證明?！笔访芩寡a充道。

葛蘭素史克高級副總裁阿卜杜拉博士在郵件中告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，“這個數(shù)據(jù)非常鼓舞人心，對局部晚期直腸癌患者來說，通過多塔利單抗治療，他們可能將避免造成生活不便的手術(shù)。我們期待與紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心團隊合作，進一步擴大這種新輔助治療的臨床研究?！?

“奇跡療法”來了？

“當(dāng)前試驗樣本過少”

安德里亞·瑟切克(左)和患者薩沙·羅斯，圖片來源：美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥研究中心

“(該試驗)證實了PD-1藥物抑制dMMR結(jié)直腸癌的高水平活性?！笨婆宕脑卩]件中向《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，他還指出其他PD-1單抗如百時美施貴寶的納武利尤單抗(nivolumab)和默克的帕博利珠單抗(pembrolizumab)也有類似的效果?！安贿^后兩者藥物在此前的研究中，患者都進行了手術(shù)。而這一次(使用多塔利單抗)，患者并未進行任何手術(shù)?！?

多塔利單抗如此高的治愈率，是否意味著這種藥物對所有結(jié)直腸癌患者都有效？ 科佩茨表示，基于PD-1抑制劑的藥物，對98%的沒有MSI-H特征或dMMR缺陷的癌癥患者都是無效的。

值得注意的是，在所有直腸腺癌患者中，大約僅有5%~10%的人有dMMR缺陷。大多數(shù)結(jié)直腸癌類型都是腺癌，結(jié)直腸腺癌病例占到所有結(jié)直腸癌病例的95%。

放化療對MSI-H/dMMR癌癥患者效果有限，按照傳統(tǒng)療法他們很可能需要手術(shù)摘除腫瘤。由于腫瘤位置特殊，手術(shù)后，器官是保住了，但會帶來很多影響生活質(zhì)量的后遺癥，比如腸道受損、不孕不育以及性功能障礙等。但是多塔利單抗對他們的效果很好。如果能及時發(fā)現(xiàn)，將有助這類患者避免放化療以及手術(shù)帶來的痛苦。

“但如果真能有一小撮人被‘治愈’，那也已經(jīng)非常不錯了，”一位藥學(xué)專業(yè)人士在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者微信采訪時說道。

除適用群體范圍有限外，這一療法的長期有效性也有待觀察。印度孟買塔塔紀(jì)念中心的主任普拉梅什(CS Pramesh)在推特上表示，現(xiàn)在就將多塔利單抗稱為會影響全球癌癥治療的“奇跡療法”，還為時過早。

普拉梅什認(rèn)為，試驗樣本過少，還需要在更大范圍內(nèi)進行復(fù)制。 “雖然研究結(jié)果可能令人興奮，但還需要對更多的患者進行治療、隨訪，并對大型3期隨機試驗的結(jié)果再評估，”他寫道。

據(jù)報道，全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第二常見的惡性腫瘤死因。記者查閱國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)的報告發(fā)現(xiàn)，2020年全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)超過193萬，死亡人數(shù)超93萬，在單獨統(tǒng)計的癌癥死亡率中，僅次于肺癌。

從國內(nèi)來看，結(jié)直腸癌也是常見的癌癥死因。據(jù)IARC，2020年，中國新增約55.5萬結(jié)直腸癌患者，約有28.6萬人死于結(jié)直腸癌。死亡率僅次于肺癌；發(fā)病率在整體癌癥中位列第二位，在消化道腫瘤中居第一位。

2021年10月，學(xué)術(shù)期刊Science Direct上發(fā)布的一篇名為Global colorectal cancer burden in 2020 and projections to 2040的文章顯示，未來20年中國和美國的結(jié)直腸癌患者人數(shù)最多。預(yù)計到2040年，中國新增結(jié)直腸癌患者人數(shù)將增長到91萬(較2020年近乎翻倍)，全球新增結(jié)直腸癌患者人數(shù)將達到320萬。

每劑7.3萬元，2034年專利才到期

“我們每三周給患者靜脈注射一劑PD-1抑制劑多塔利單抗，每劑500mg，持續(xù)6個月?！笔访芩瓜颉睹咳战?jīng)濟新聞》記者透露。

據(jù)外媒報道，多塔利單抗每劑價格約為11000美元(約合人民幣7.3萬元)。也就是說，前述每位患者注射該藥物的總成本約為99000美元(約合人民幣65.7萬元)。

葛蘭素史克向每經(jīng)記者透露，多塔利單抗已在美國和歐盟獲得授權(quán)上市。

記者注意到，該藥物于2021年4月由美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌。到2021年8月，該抑制劑治療的適應(yīng)癥擴大到 dMMR復(fù)發(fā)性/晚期實體瘤。在歐洲則僅用于治療MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌。本次試驗是多塔利單抗首次用于治療直腸癌。

在科佩茨看來，目前來看，與其他 PD-1藥物相比，多塔利單抗在成本、安全性和療效等方面上并沒有明顯的優(yōu)勢?！八鼈兯坪醵季哂邢嗨频墓πВ彼f道。

科佩茨提到的同類藥物帕博利珠單抗和納武利尤單抗是目前市面上治療直腸癌的兩種主要的PD-1單抗藥物。據(jù)外媒統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，在美國，4ml的帕博利珠單抗靜脈注射溶液(規(guī)格為25mg/ml)的價格約為5524美元(約合人民幣3.7萬元)，4ml的納武利尤單抗靜脈注射溶液(規(guī)格為10mg/ml)的價格約為1223美元(約合人民幣8228元)。

從國內(nèi)來看，前述兩種藥物目前還未納入醫(yī)保。帕博利珠單抗(規(guī)格為100mg/4ml)價格為17918元/支，而規(guī)格為100mg/10ml一盒的納武利尤單抗價格是9250元，具體市場價格視情況而定。

“國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)多種PD-1單抗上市，獲批多種適應(yīng)癥許可，部分已納入醫(yī)保，目前藥品費用全球最低，”上述藥學(xué)專業(yè)人士在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者微信采訪表示。據(jù)葛蘭素史克，目前，多塔利單抗還未在中國獲得許可上市。

《每日經(jīng)濟新聞記者》記者同時查閱葛蘭素史克2021年的財報發(fā)現(xiàn)，該公司持有的多塔利單抗專利在美國和歐洲均為2034年到期?！皩＠狡诤?，(藥物)才可以仿制，成本會降下來，成為‘白菜價’，”另一位藥學(xué)專業(yè)人士在微信上對記者說道。

賽道擁擠：

5年內(nèi)100種免疫治療藥物將上市

葛蘭素史克2021年的財報顯示，該公司在2021年的營業(yè)額為341.14億英鎊。具體來看，包括各類癌癥療法在內(nèi)的醫(yī)藥產(chǎn)品營業(yè)額為177.29億英鎊，占總營業(yè)額的比例約為52%。

用PD-1單抗抑制劑治療癌癥的方法是一種免疫治療法。傳統(tǒng)的癌癥治療方案是以放化療手術(shù)綜合方案為主。不過近年來，使用免疫療法治療癌癥的方案也并不罕見。印度德里Aakash醫(yī)療中心的腫瘤科主任帕爾文·賈因(Parveen Jain)在接受外媒采訪時稱，免疫治療藥物如多塔利單抗，比傳統(tǒng)化療耐受性更好。

除多塔利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗外，美國FDA 批準(zhǔn)的PD-1單抗還包括賽諾菲/再生元的Libtayo(cemiplimab)、羅氏的Tecentriq(atezolizumab)、默克/輝瑞的Bavencio(avelumab)和阿斯利康的Imfinzi(durvalumab)等，涵蓋直腸癌、宮頸癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥類型。上述PD-1單抗產(chǎn)品也已在歐洲獲得了多項適應(yīng)癥許可。

從國內(nèi)來看，帕博利珠單抗在2021年獲批了結(jié)直腸癌適應(yīng)癥許可。據(jù)報道，截至目前，該藥物已經(jīng)涵蓋5個癌種。另外，還有信達生物(01801，股價26.5港元，市值388.7億港元)、恒瑞醫(yī)藥(600276，股價31.62元，市值2017.04億元)等醫(yī)藥公司的PD-1抑制劑也在國內(nèi)獲批適應(yīng)癥許可。值得一提的是，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗已獲批6項許可，其中4項已被納入國家醫(yī)保目錄。

不過，據(jù)外媒報道，雖然PD-1單抗已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域最擁擠的市場之一，但很少有針對子宮內(nèi)膜癌的抑制劑獲批，與同類藥物相比，這可能會給多塔利單抗帶來一些競爭優(yōu)勢。

但是，多塔利單抗仍需與默克公司的帕博利珠單抗搶占市場份額，后者是非小細胞肺癌市場無可爭議的冠軍，也是子宮內(nèi)膜癌領(lǐng)域的積極參與者。資料顯示，非小細胞肺癌占全部肺癌的80%以上，其中大多數(shù)組織學(xué)類型為腺癌(約占40%~50%)。

在葛蘭素史克的財報中，帕博利珠單抗被標(biāo)記為多塔利單抗的唯一主要競爭者。

目前，以PD-1單抗為代表的免疫療法已經(jīng)成為腫瘤領(lǐng)域的“兵家必爭之地”。葛蘭素史克在其2021年的財報預(yù)測，到2026 年，這兩個領(lǐng)先的全球治療領(lǐng)域——腫瘤學(xué)和免疫學(xué)的復(fù)合年增長率將分別達到為9%~12% 和6%~9%，預(yù)計在5年內(nèi)，還將有100種腫瘤治療藥物將上市。

（文章來源：每日經(jīng)濟新聞）

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