【導(dǎo)讀】前不久，谷歌和哈佛大學(xué)聯(lián)手發(fā)布人腦神經(jīng)3D連接圖，涵蓋人腦一百萬(wàn)分之一的信息，但數(shù)據(jù)已經(jīng)塞滿了1400塊1T硬盤！現(xiàn)在，這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)表示，這些發(fā)現(xiàn)還只是個(gè)開(kāi)始。

去年夏天，哈佛大學(xué)和谷歌的研究人員聯(lián)合發(fā)布了第一張部分人腦的連接圖。 針頭大小的組織被保存下來(lái)，用重金屬染色，切成5000片，并在電子顯微鏡下成像。

這些保存下來(lái)的組織，僅占整個(gè)人類大腦的百萬(wàn)分之一。然而，對(duì)其進(jìn)行描述和記載的數(shù)據(jù)卻高達(dá)1.4PB，其中包括了神經(jīng)細(xì)胞、血管等顏色鮮艷的顯微鏡圖像。

「這就像發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新大陸一樣，」論文的資深作者、哈佛大學(xué)的Jeff Lichtman說(shuō)。

目前，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在人體組織中發(fā)現(xiàn)了一系列令人費(fèi)解的特征，包括在其他動(dòng)物中從未見(jiàn)過(guò)的新型細(xì)胞，例如軸突卷曲并相互盤旋的神經(jīng)元，以及擁有兩個(gè)軸突，而不是一個(gè)軸突的神經(jīng)元。

不過(guò)Lichtman表示，這些發(fā)現(xiàn)只是皮毛：要繪制對(duì)大腦組織的完全搜索樣本，其難度不亞于開(kāi)車駛過(guò)北美每一條道路。

Lichtman一直致力于創(chuàng)建和研究類似的神經(jīng)全連接圖——繪制一張完整或部分完整的活體大腦內(nèi)所有神經(jīng)連接的綜合圖。這張圖是了解大腦的主人如何思考、感覺(jué)、移動(dòng)、記憶、感知等的關(guān)鍵。

然而，這類大腦連接圖不會(huì)很快問(wèn)世，因?yàn)樗诩夹g(shù)上是不可行的。

Lichtman表示，其中一個(gè)問(wèn)題就是數(shù)據(jù)量太大，可能達(dá)到ZB級(jí)，這相當(dāng)于當(dāng)今整個(gè)世界存儲(chǔ)內(nèi)容的很大一部分。

事實(shí)上，目前唯一建立了大腦綜合連接圖的物種是秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans），一種不起眼的蛔蟲(chóng)。

科學(xué)家們從蠕蟲(chóng)、蒼蠅、老鼠和人類中積累的大量連接組數(shù)據(jù)，已經(jīng)對(duì)神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生了強(qiáng)大的影響。最近，繪制大腦神經(jīng)連接的技術(shù)發(fā)展越來(lái)越快，Lichtman 等人追尋已久的大規(guī)模連接圖終于成為了現(xiàn)實(shí)。

上圖取自哈佛大學(xué)和谷歌研究人員從僅1立方毫米的人類大腦皮層編譯出的連接組。它的大小為1.4PB，是有史以來(lái)創(chuàng)建的最詳細(xì)、最復(fù)雜的連接組。

不同的生物體通常在很多方面差異很大，科學(xué)家需要確認(rèn)分類才能得出結(jié)論。大規(guī)模連接組學(xué)可以為神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展提供空前的動(dòng)力，其作用堪比快速、簡(jiǎn)單的基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)基因組學(xué)的推動(dòng)作用。

最近，對(duì)線蟲(chóng)的研究也證明了這一點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)表明，科學(xué)家有時(shí)可以根據(jù)連接組的知識(shí)來(lái)預(yù)測(cè)動(dòng)物的行為。然而，這些成功也揭示了大規(guī)模連接組學(xué)在處理更復(fù)雜的生物大腦之前還需要走多遠(yuǎn)。

從連接預(yù)測(cè)動(dòng)物行為

實(shí)際上，大約35年前，科學(xué)家就完成了線蟲(chóng)的第一張大腦全接線圖。

盡管線蟲(chóng)的大腦中只有302個(gè)神經(jīng)元，但在當(dāng)時(shí)，這項(xiàng)努力已經(jīng)堪稱壯舉。科學(xué)家通過(guò)在電子顯微鏡圖像的打印輸出圖上，手繪神經(jīng)元連接，經(jīng)過(guò)近15年的艱苦努力才完成。

現(xiàn)在，利用AI增強(qiáng)的成像技術(shù)，科學(xué)家們?cè)诩s一個(gè)月內(nèi)就可以完成一個(gè)秀麗隱桿線蟲(chóng)的大腦神經(jīng)連接圖的繪制。

神經(jīng)科學(xué)家可以在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中繪制幾種蠕蟲(chóng)的腦連接圖，在不同特征或處于不同生命階段的個(gè)體之間進(jìn)行比較，還能在圖上疊加特征成像，了解在復(fù)雜行為期間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的觸發(fā)方式。

這種方法已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展。在今年9月發(fā)表在《細(xì)胞》上的一篇報(bào)告中，科學(xué)家們使用蠕蟲(chóng)連接組來(lái)描述了自然界中最復(fù)雜的行為之一：性。

研究人員使用視頻和成像技術(shù)，在線蟲(chóng)交配過(guò)程中記錄和追蹤了線蟲(chóng)腦細(xì)胞的活動(dòng)，視頻顯示，這些蠕蟲(chóng)以蛇形模式在彼此周圍滑行，熒光蛋白發(fā)出的白光表示神經(jīng)元的活動(dòng)，沿著它們纖細(xì)的身體斷時(shí)續(xù)地閃爍。

線蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)的3D模型。 線蟲(chóng)只有302個(gè)神經(jīng)元，因此它是第一個(gè)（也是迄今為止唯一的）可以編譯出完整、詳細(xì)的連接組的動(dòng)物。

科學(xué)家將復(fù)雜的交配行為分解為尋找伴侶、交配和休息等子類。然后將神經(jīng)元活動(dòng)映射到蠕蟲(chóng)的連接組上，以識(shí)別在交配過(guò)程中處理環(huán)境信息的大腦機(jī)制。

據(jù)該研究論文的第一作者、神經(jīng)科學(xué)家Vladislav Susoy介紹，由此產(chǎn)生的大腦活動(dòng)圖在研究中使用的8種蠕蟲(chóng)之間顯示出高度一致，以至于可以用來(lái)預(yù)測(cè)第9種蠕蟲(chóng)的行為。

因此，科學(xué)家們決定通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)這個(gè)預(yù)測(cè)。以一種新的蠕蟲(chóng)為例，他們精確地移除了這種蠕蟲(chóng)與「轉(zhuǎn)動(dòng)」有關(guān)的五個(gè)神經(jīng)元中的一個(gè)，結(jié)果，蠕蟲(chóng)果然失去了轉(zhuǎn)動(dòng)的能力。

Susoy說(shuō)：「這種聯(lián)系如此清晰，真是令人驚訝?！?/p>

研究斑馬魚(yú)大腦的哈佛大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Florian Engert稱，這篇論文是該領(lǐng)域的「里程碑」，因?yàn)樗褂眠B接組來(lái)考察復(fù)雜的行為。他表示，連接組正在成為一種關(guān)鍵資源。

「它可以作為研究神經(jīng)元回路如何運(yùn)作的工具和數(shù)據(jù)庫(kù)。」恩格特實(shí)驗(yàn)室的神經(jīng)科學(xué)家和博士后研究員 Gregor Schuhknecht 說(shuō)。

不過(guò)，除了解釋動(dòng)物行為的基礎(chǔ)之外，連接組學(xué)研究還可以揭示關(guān)于這些行為如何連接到大腦的微妙細(xì)節(jié)。

Lichtman表示，大腦可以用無(wú)數(shù)種方式做事。我的猜測(cè)是，在幾乎所有情況下，大腦神經(jīng)系統(tǒng)很少采用最簡(jiǎn)單的路徑，因?yàn)樗脑O(shè)計(jì)并不簡(jiǎn)單。

例如，一段時(shí)間以來(lái)人們都知道，對(duì)線蟲(chóng)而言，幼蟲(chóng)和成蟲(chóng)的神經(jīng)元之間的連接形式是明顯不同的。為了了解大腦整個(gè)發(fā)育過(guò)程中的變化。

在最近《自然》上的一篇文章中，Lichtman，Samuel and Mei Zhen 等研究人員比較了八個(gè)基因完全相同的蛔蟲(chóng)幼蟲(chóng)和成蟲(chóng)之間神經(jīng)元連接方式的差異。

根據(jù)論文第一作者Daniel Witvliet的說(shuō)法，這項(xiàng)研究最有趣的發(fā)現(xiàn)是，盡管這些蠕蟲(chóng)在基因上是相同的，但它們大腦中神經(jīng)細(xì)胞之間的連接有多達(dá)40%是不同的。

這一發(fā)現(xiàn)表明了對(duì)大量大腦鏈接圖進(jìn)行比較的重要性。「你不能只是說(shuō)，"我們已經(jīng)繪制了蠕蟲(chóng)連接組圖"，因?yàn)槊總€(gè)連接組都是略有不同的。」Witvliet說(shuō)。

Lichtman說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)表明存在兩類連接：可變的連接和一致的連接。如果事實(shí)證明，動(dòng)物需要建立更一致的連接，來(lái)支持生存所必需的神經(jīng)活動(dòng)，那么他認(rèn)為，一些連接的變化程度可能成為連接組中重要特征的標(biāo)志。

「如果可以比較多個(gè)連接組，就可能看出特征上的重要差異，而不是完全隨機(jī)的?！筁ichtman說(shuō)。

他表示，在未來(lái)，連接組學(xué)能定期分析多個(gè)個(gè)體的大腦，比較健康和不健康的動(dòng)物、年輕和年老的動(dòng)物等等?！肝艺J(rèn)為，一旦繪制大腦神經(jīng)連接圖成為平常之事，這很可能會(huì)成為現(xiàn)實(shí)?！?/p>

神經(jīng)科學(xué)的「nof 1」問(wèn)題

然而，解決大規(guī)模的連接組學(xué)的問(wèn)題，說(shuō)起來(lái)容易，做起來(lái)難。

目前來(lái)說(shuō)，在神經(jīng)映射技術(shù)方面的確有了一定的進(jìn)展，但是整個(gè)領(lǐng)域仍然存在Lichtman所說(shuō)的「n of 1」的問(wèn)題。

也就是說(shuō)，即便是繪制一個(gè)人的大腦線路圖，也不是一項(xiàng)可以輕易完成的任務(wù)，尤其是這個(gè)物種要比蠕蟲(chóng)復(fù)雜得多。

哈佛大學(xué)的教授Aravinthan D.T. Samuel也同意這一觀點(diǎn)：「我認(rèn)為連接組學(xué)在大多數(shù)情況下就像珠穆朗瑪峰的探險(xiǎn)。做過(guò)一次之后，就認(rèn)為自己已經(jīng)完成了。」

而這也正是連接組學(xué)研究面臨的一個(gè)重大障礙，特別是對(duì)復(fù)雜的生物來(lái)說(shuō)。

比如，當(dāng)Lichtman和他的同事正在繪制人腦片段時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)一處非常的奇怪。但是卻也無(wú)從得知這是一個(gè)政策現(xiàn)象還是由于這個(gè)人獨(dú)有歷史和基因而產(chǎn)生的特殊案例。

當(dāng)然，如果能繪制出100個(gè)人類大腦的等效樣本，那么這些問(wèn)題也就可以略知一二了。但不幸的是，每個(gè)大腦都有1.4PB的信息，這么做顯然是不太可能的。

不過(guò)，即便還不能進(jìn)行大規(guī)模研究，連接組學(xué)也取得了很多重要的進(jìn)展。

尤其是果蠅（Drosophila melanogaster）方面的工作，可謂是進(jìn)展神速，無(wú)論是幼蟲(chóng)（有大約10,000個(gè)神經(jīng)元）還是成蟲(chóng)（有大約135,000個(gè)神經(jīng)元）。

2019年，谷歌與Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所以及劍橋大學(xué)合作，通過(guò)Flood-Filling Network算法和TPU芯片，將果蠅大腦切分成數(shù)千個(gè)40納米的超薄切片，并且使用透射電子顯微鏡生成每個(gè)切片的圖像，產(chǎn)生了40萬(wàn)億像素以上的果蠅大腦影像，然后將2D圖像排列對(duì)齊形成完整果蠅大腦的3D圖像。

首次成功重建了果蠅大腦神經(jīng)元的3D模型，但并未揭示有關(guān)果蠅大腦神經(jīng)元「連接性」的信息。

40 萬(wàn)億像素下的果蠅大腦重建

2020年，谷歌與Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所的FlyEM團(tuán)隊(duì)等，發(fā)布了「半腦」連接組（ 「hemibrain」 connectome），繪制的圖像涵蓋了25000個(gè)神經(jīng)元，按體積計(jì)算，大約占果蠅大腦的三分之一。

這是當(dāng)時(shí)最大、最詳盡的果蠅大腦地圖，包含了對(duì)果蠅大腦中神經(jīng)元連接的高度詳細(xì)的繪制。

黑腹果蠅大腦部分突觸連接的「半腦」連接組映射

今年的10月，神經(jīng)科學(xué)家在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了似乎能夠幫助果蠅進(jìn)行導(dǎo)航的多達(dá)幾十種新的神經(jīng)元類型和電路。

這項(xiàng)工作被譽(yù)為揭示蒼蠅如何納入感官信息并將其轉(zhuǎn)化為行動(dòng)的一個(gè)重要里程碑。

能夠比較不同物種的基因組也有很大的價(jià)值。

今年7月，Allen大腦研究所、普林斯頓大學(xué)和Baylor醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家合作發(fā)布了一個(gè)數(shù)據(jù)集，其中包含了小鼠視覺(jué)新皮層中20萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)和連接。

該項(xiàng)目花了五年時(shí)間完成，代表了迄今為止最大的小鼠數(shù)據(jù)集。

這只是整個(gè)大腦的一個(gè)開(kāi)始，但即使這么多也意味著，研究人員第一次可以比較兩種哺乳動(dòng)物——小鼠和人類的部分連接組。

什么是連接組學(xué)解釋不了的？

連接組學(xué)的成功，對(duì)科研人員來(lái)說(shuō)，可能是苦樂(lè)參半。

多年來(lái)，連接組學(xué)受到的最多的批評(píng)就是，它不足以解釋大腦是如何運(yùn)作的。

盡管在幾十年前，人類就掌握了一張秀麗隱桿線蟲(chóng)的大腦地圖，但科學(xué)家們?nèi)噪y以就其神經(jīng)功能得出有意義的結(jié)論。

對(duì)Lichtman來(lái)說(shuō)，解析更復(fù)雜的大腦里面近乎無(wú)限的相互聯(lián)系是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，它考驗(yàn)著人類和人工智能的極限。

連接組學(xué)的另一個(gè)限制是它沒(méi)有告訴人們?nèi)魏侮P(guān)于連接強(qiáng)度的信息，大腦里某個(gè)連接是強(qiáng)還是弱我們并不知道。

連接組學(xué)只是告訴研究人員有連接存在。

「如果兩個(gè)神經(jīng)元之間有20個(gè)連接，但它們都非常弱，」Engert說(shuō)，「那么如果你想知道信息是如何通過(guò)大腦流動(dòng)的，你需要先知道這些?！?/p>

通過(guò)將功能活動(dòng)映射到果蠅的連接體數(shù)據(jù)上，研究人員發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)回路控制著昆蟲(chóng)導(dǎo)航能力的重要方面。

神經(jīng)科學(xué)家經(jīng)常假設(shè)，如果一個(gè)神經(jīng)元與其他神經(jīng)元建立了聯(lián)系，那么它一定是對(duì)它所接觸的神經(jīng)元做了什么。

但Lichtman指出，并不是每一個(gè)連接都是有意義的，因?yàn)樯窠?jīng)元在充滿冗余路徑的龐大網(wǎng)絡(luò)中與其他神經(jīng)元建立了數(shù)千個(gè)連接。

這也就是為什么有人中風(fēng)了，成千上萬(wàn)的神經(jīng)元消失了，但他并不會(huì)失去記憶。

「大腦有無(wú)數(shù)種方式可以做事情，」Lichtman說(shuō)，「我的猜測(cè)是，幾乎在每種情況下，神經(jīng)系統(tǒng)都很少走最簡(jiǎn)單的路，因?yàn)樗皇菫榱撕?jiǎn)單而設(shè)計(jì)的。」

連接組學(xué)也幾乎沒(méi)有涉及大腦中被稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的化學(xué)物質(zhì)，這種化學(xué)物質(zhì)在神經(jīng)元周圍的液體中循環(huán)。

神經(jīng)調(diào)節(jié)劑不同于神經(jīng)元之間的突觸連接中精確釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，它們代表了大腦細(xì)胞之間交流的另一種方式。

Janelia研究院的神經(jīng)科學(xué)家和計(jì)算生物學(xué)家Louis Scheffer說(shuō)，許多神經(jīng)回路在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的存在下會(huì)改變它們的行為。

舉個(gè)口胃神經(jīng)節(jié)的例子。

口胃神經(jīng)節(jié)是龍蝦和螃蟹體內(nèi)僅由三個(gè)神經(jīng)元組成的回路，這個(gè)回路控制著它們胃中肌肉的節(jié)律運(yùn)動(dòng)。

目前，科學(xué)家們已經(jīng)確定了大約20種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，它們都可以使這個(gè)神經(jīng)節(jié)改變其放電模式。

所以如果要得出一個(gè)具體的結(jié)論，來(lái)說(shuō)明運(yùn)動(dòng)功能在多大程度上是由神經(jīng)元之間的連接來(lái)定義的，這恐怕是很難的。

Louis Scheffer將這種神經(jīng)回路稱為「poster child」，意思就是單靠表面上的一個(gè)連接體是無(wú)法解釋大腦功能的。

Engert說(shuō)，人們普遍認(rèn)為連接體不足以理解大腦。

但他覺(jué)得，迄今為止，大腦連接圖在解釋蛔蟲(chóng)和蒼蠅的行為方面已經(jīng)取得了不少成功案例，這也說(shuō)明連接體「肯定會(huì)對(duì)大腦的信息功能非常有幫助，甚至可能是必要的」。

參考鏈接：

https://www.quantamagazine.org/new-brain-maps-can-predict-behaviors-20211206/

https://royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rstb.1986.0056

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.29.446289v4

本文來(lái)自微信公眾號(hào)“新智元”（ID:AI_era），編輯：David 小咸魚(yú) 好困，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。

關(guān)鍵詞： 哈佛 人腦 繪出