原料藥價格暴漲與疫苗安全交織,引發(fā)公眾對中國原料藥質(zhì)量安全及利用進口原料藥破除價格危機的考量。
不久前,某醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)的高血壓原料藥檢出有毒雜質(zhì),引發(fā)公眾對原料藥生產(chǎn)質(zhì)量的質(zhì)疑。
前述醫(yī)藥企業(yè)稱,原料藥中的有毒雜質(zhì)是工藝變更所導(dǎo)致,公司于2012年即開始使用現(xiàn)行工藝。該企業(yè)原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年通過歐洲藥品管理局(EMA)、美國食品藥品監(jiān)管局(FDA)的認可。
多位接受21世紀經(jīng)濟報道采訪的行業(yè)專家表示,目前國內(nèi)原料藥生產(chǎn)水平保持在國際前列,但離歐美等國家還存在一定差距,主要表現(xiàn)在提純與除雜技術(shù)上,這也與前述醫(yī)藥企業(yè)公告中闡述的原因不謀而合。
2017年12月,原國家食藥監(jiān)督總局就關(guān)聯(lián)審評制度公開征求意見。“如此一來,原料藥企業(yè)與制劑企業(yè)深度綁定,又恰逢一致性評價當口,制劑企業(yè)都不敢冒險。”長沙某醫(yī)藥公司藥學(xué)研究中心總監(jiān)王海洋(化名)對21世紀經(jīng)濟報道記者表示,考慮到印度廠商此前布局中國市場均以失敗告終,且印度某些廠商也是采取進口國內(nèi)中間體生產(chǎn)原料藥?,F(xiàn)階段,利用進口原料藥進行關(guān)聯(lián)審批存在較大風險。
原料藥出口大國
前述醫(yī)藥企業(yè)的原料藥致癌危機源自新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)NDMA。
根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)2017年公布的致癌物清單,NDMA屬于2A類致癌物(即動物實驗證據(jù)充分,人體致癌證據(jù)有限)。本次前述醫(yī)藥企業(yè)涉事藥物不會對患者造成嚴重的健康風險,但從攝入劑量角度看,公司纈沙坦原料藥中NDMA雜質(zhì)的含量超過了建議限值,有潛在的安全隱患。
此前各國藥品監(jiān)管機構(gòu)均未對NDMA雜質(zhì)提出檢測要求,本次“纈沙坦雜質(zhì)”事件也是公司檢測發(fā)現(xiàn)后主動上報的。華金證券分析師鄭巧在研報中指出:“準確地說,NDMA是隨著產(chǎn)品科學(xué)認知的深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測手段的提升而在纈沙坦中新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì),而不應(yīng)被定性為前述醫(yī)藥企業(yè)主觀造假。”
對此,前述醫(yī)藥企業(yè)回應(yīng)稱,正在對纈沙坦原有的生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化,新工藝能夠避免在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生NDMA雜質(zhì),并預(yù)計將在短時間內(nèi)采用新工藝恢復(fù)纈沙坦生產(chǎn)和供應(yīng)。此外,前述醫(yī)藥企業(yè)也對其他沙坦類產(chǎn)品進行了核查,因生產(chǎn)工藝不同,其他沙坦類產(chǎn)品中不存在NDMA雜質(zhì)。
綜合來看,纈沙坦相關(guān)產(chǎn)品在前述醫(yī)藥企業(yè)的收入中占據(jù)一定比重,本次“纈沙坦雜質(zhì)”事件導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品的大面積召回會在短期內(nèi)對其業(yè)績產(chǎn)生一定的影響。但是由于前述醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)著手可避免引入NDMA雜質(zhì)的新工藝優(yōu)化,且有望于近期恢復(fù)生產(chǎn),長期來看“纈沙坦雜質(zhì)”事件對其影響有限,完成工藝升級后前述醫(yī)藥企業(yè)的纈沙坦業(yè)務(wù)將重新步入正軌。
北京鼎臣管理咨詢有限責任公司創(chuàng)始人史立臣對21世紀經(jīng)濟報道記者也表示前述醫(yī)藥企業(yè)事件屬于個例,對中國整個原料藥市場沒有太大影響。“中國原料藥的質(zhì)量整體來說,還是很好的。”
中國是全球原料藥生產(chǎn)和出口大國,產(chǎn)品遠銷160多個國家和地區(qū)。然而由于審批嚴格,能夠取得原料藥生產(chǎn)資質(zhì)的藥廠并不多。
國家發(fā)改委價監(jiān)局副局長李青曾介紹,我國1500種化學(xué)原料藥中,50種原料藥僅一家企業(yè)取得審批資格可以生產(chǎn),44種原料藥僅兩家企業(yè)可以生產(chǎn),40種原料藥僅3家可以生產(chǎn)。10%的原料藥只能由個位數(shù)的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn),原料藥生產(chǎn)掌握在極少數(shù)的企業(yè)手中。而考慮到污染壓力大、盈利空間小,真正生產(chǎn)的藥廠數(shù)量可能更少,這也為經(jīng)銷代理式壟斷埋下了伏筆。
質(zhì)量穩(wěn)步提升
那么中國生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量究竟如何?
相關(guān)資料顯示,原料藥的質(zhì)量研究在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進行,而原料藥的一般研究項目包括形狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。
以檢查項目為例,原料藥通過國家GMP認證以后,一般從安全性、有效性和原料的純度來考察其質(zhì)量。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常儲存過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì),因此要進行質(zhì)量研究,以保證藥品的安全有效。
原料藥中有關(guān)物質(zhì)(即在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)物以及儲藏過程中的中間產(chǎn)物等)是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項目之一,可以通過有關(guān)物質(zhì)的含量來有效反映原料藥的純度。往往基于安全性和實際生產(chǎn)情況考慮,允許含一定量無害或低毒的共存物,但對有毒雜質(zhì)嚴格控制。
此外,國內(nèi)的原料藥往往都是仿制的,存在不知道原研產(chǎn)品中原料藥的質(zhì)量標準的可能性。即使知道了質(zhì)量標準,還可能由于生產(chǎn)工藝不同,原標準只有參考意義,導(dǎo)致原料藥質(zhì)量可能失控或者存在不明雜質(zhì)。
但中國原料藥市場的大多數(shù)品種仍然是抗感染類和維生素類產(chǎn)品,屬于大宗原料藥。大宗原料藥門檻較低,對環(huán)境造成的污染大。歐美主要依靠中國和印度進口,自己生產(chǎn)較少。這也導(dǎo)致中印兩國只能打價格戰(zhàn),壓價出口,搶占國際市場。
“目前中國原料藥的質(zhì)量進步是非常明顯的,很多企業(yè)和產(chǎn)品都通過了FDA和EDQM的認證,出口到歐美市場上的產(chǎn)品逐年增多、銷量逐年上升。中國是國際上原料藥生產(chǎn)大國和出口大國,當然離出口強國還有些距離,還需要技術(shù)上的提升。”石家莊一原料藥企業(yè)市場部負責人張偉(化名)說。
進口壁壘高
國內(nèi)原料藥價格暴漲,能否在海外市場尋找到便宜的進口供應(yīng)商。
張偉告訴21世紀經(jīng)濟報道記者:“我國允許進口國外原料藥,國外產(chǎn)品進入我國市場也要遵循我國政策,包括產(chǎn)品注冊和審查等,需要較長的時間。”
對于進口產(chǎn)品的注冊流程,王海洋表示:“符合國際注冊要求的原料藥往往滿足不了中國的注冊要求,所以不是不考慮國外的原料藥,而是它們進口太難了。”
史立臣也認為用進口原料藥替代國產(chǎn)原料藥不現(xiàn)實,他表示:“中國的原料藥市場相對封閉,外國公司想進來非常困難,國內(nèi)會存在保護本地藥企的現(xiàn)象。”
此外,外國原料藥企業(yè)不了解中國的注冊法規(guī)和市場法則,往往很難在中國市場站穩(wěn)腳跟。“在實施關(guān)聯(lián)審評之后,下游制劑企業(yè)又面臨一致性評價的風險,因此,也不敢貿(mào)然找進口原料藥合作,因為前期臨床投入動輒千萬,一旦關(guān)聯(lián)審評不過,損失巨大。”王海洋表示,“因此,印度的企業(yè),例如蘭伯西和阿特維斯等早年都在中國市場掙扎過,最后都由于水土不服,不得不退出了中國市場。”
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