近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所（簡稱上海藥物所）在國際上報(bào)道了第一個(gè)高分辨率G蛋白偶聯(lián)受體（簡稱GPCRs）-GPCR激酶（簡稱GRKs）復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了GPCRs如何受GRKs識(shí)別和調(diào)控。這是繼2015年之后，浦東科學(xué)家再次破譯GPCRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域最關(guān)鍵的科學(xué)問題。

今天，小布帶你了解科學(xué)家們?cè)谄謻|這片GPCRs研究高地上獲得的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域里程碑式成果。

(資料圖片僅供參考)

GPCRs如何被GRKs識(shí)別和調(diào)控？

日前，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員、段佳研究員和楊德華研究員共同在《Nature》雜志發(fā)表研究成果，介紹了第一個(gè)高分辨率GPCR——神經(jīng)降壓素受體（NTSR1）與GRK2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，首次闡明了GRK2識(shí)別和調(diào)控NTSR1的詳細(xì)分子機(jī)制，考慮到GPCRs結(jié)構(gòu)的相似性和保守性，該機(jī)制同樣可拓展于其他GPCRs。

在上海藥物所本次發(fā)表的研究中，段佳研究員選定與GRK2相互作用最強(qiáng)的受體NTSR1作為研究對(duì)象，引入NanoBiT交聯(lián)技術(shù)，采用化學(xué)交聯(lián)技術(shù)等策略，獲得了穩(wěn)定的GPCR-GRK復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)解析。

其中，NanoBiT方法是一種經(jīng)典的用于檢測蛋白-蛋白相互作用的方法。段佳在博士研究期間曾開創(chuàng)性地將該方法引入到穩(wěn)定GPCR與G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的組裝過程中，成功解決了其穩(wěn)定性差的技術(shù)難題。截至目前，該方法已被成功應(yīng)用于解析近100個(gè)GPCR-G蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)，極大推動(dòng)了整個(gè)GPCR結(jié)構(gòu)研究的高速發(fā)展。

此外，本項(xiàng)研究還首次發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的GPCR偏向性配體結(jié)合口袋。

GPCRs如何識(shí)別和招募下游arrestin？

GPCRs如何識(shí)別和招募下游G蛋白？

2012年，斯坦福大學(xué)教授Brian K. Kobilka因揭示GPCRs內(nèi)在工作機(jī)制獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，其博士后導(dǎo)師Robert J. Lefkowitz與他分享這一獎(jiǎng)項(xiàng)。β2腎上腺素受體是GPCRs研究中最標(biāo)準(zhǔn)的模式受體，β腎上腺素受體由Robert發(fā)現(xiàn)，Brian正是在Robert的實(shí)驗(yàn)室開始了與GPCRs研究的不解之緣。

但是，Brian在斯坦福開始獨(dú)立研究的十余年間一直沒有出現(xiàn)重大突破，直至2007年，Brian終于開啟GPCR結(jié)構(gòu)解析新紀(jì)元，成功解析首個(gè)人類非視紫紅質(zhì)GPCR——非活化β2腎上腺素受體的晶體結(jié)構(gòu)。2011年，Brian再次為GPCR研究樹起一座豐碑。在β腎上腺素受體被激素激活時(shí)，人β2腎上腺素受體與G蛋白異源三聚體復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)得到解析，這讓人們第一次觀察到細(xì)胞外的小分子配體如何通過靈活多變的GPCRs來激活胞內(nèi)體積相對(duì)巨大的G蛋白，從而傳遞豐富的生理學(xué)信號(hào)。2011年的這一成果可謂獲得諾貝爾獎(jiǎng)的系列研究中的“皇冠之作”。

來源：浦東發(fā)布

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