每個救命新藥上市之前，是如何確保它安全有效的呢？這里有一個重要門檻，所有候選新藥、醫(yī)療器械在進入臨床實驗、給人試用之前都必須要經(jīng)過嚴格且充分的動物實驗階段。在浦東張江，就“藏著”一座國內(nèi)一流的動物實驗平臺——上?？茖W(xué)院直屬的上海實驗動物研究中心（以下簡稱：實驗動物中心）。

(資料圖片)

生命科學(xué)核心技術(shù)四大類之一就是實驗動物。每一種實驗動物都是科學(xué)家精心培育出來的，是基礎(chǔ)研究中的基礎(chǔ)。近日，記者走入位于浦東金科路上的實驗動物中心，這里年產(chǎn)約100萬只實驗大小鼠，數(shù)以百萬計的斑馬魚等，服務(wù)150多家科研單位及創(chuàng)新藥團隊，為上海及全國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供有力支撐。

服務(wù)“創(chuàng)新藥”打通實驗動物全鏈條

開發(fā)中藥物進行人體試驗前，必須先提出療效及安全性佐證資料，因此傳統(tǒng)上新藥研發(fā)單位會先以小動物進行“臨床前試驗”，以獲得申請人體試驗所需的證據(jù)。其中小鼠是最廣泛使用的動物，因體型較小易操作，繁殖力強又生長快速（養(yǎng)殖成本相對較低），并具備成熟疾病模式及基因改造工具。

在實驗動物中心內(nèi)，記者看到用于藥物毒理試驗的小白鼠和基因工程研究的C57小黑鼠被科研人員24小時精心照料；在一間間高等級潔凈度的動物房，企業(yè)新藥研發(fā)所需的實驗小鼠也根據(jù)不同的標準被飼養(yǎng)在不同的培養(yǎng)器中?！拔覀儚?008年就開始記錄了一代代實驗鼠的家族圖譜，保障研究基因背景不被干擾。因為只有在封閉群內(nèi)模擬人體疾病模型，才能確保準確性?！睂嶒瀯游镏行墓ぷ魅藛T表示。

據(jù)介紹，實驗動物中心已經(jīng)建立了包含水生實驗動物、大小鼠、東方田鼠和小型豬等在內(nèi)的實驗動物種質(zhì)資源庫。如現(xiàn)有保存大、小鼠種質(zhì)資源就有28個，其中大鼠11個品系、小鼠17個品系。

“中心已將野生的東方田鼠成功培育為凈化的封閉種群，建立了洞庭湖和青銅峽東方田鼠封閉種群，并制定了《實驗東方田鼠病原體等級及監(jiān)測》上海市地方標準和《實驗動物 東方田鼠遺傳質(zhì)量控制》中國實驗動物學(xué)會團體標準。”范春介紹說，“其中，洞庭湖東方田鼠封閉種群（S:DTMF）通過了中國實驗動物學(xué)會實驗動物資源鑒定與評價工作委員會鑒定，被認定為‘中國實驗動物資源’。”

在實驗動物中心的協(xié)助下，企業(yè)的研發(fā)效率也大幅提升。一款可吸收性外科縫線經(jīng)過中心科研團隊在大鼠實驗的驗證下，順利獲得了醫(yī)療器械注冊證；另一款新研發(fā)的小分子抗瘙癢藥物，在成功構(gòu)建小鼠瘙癢模型后，順利繪制出了藥物的瘙癢抑制曲線，實驗數(shù)據(jù)已被創(chuàng)新藥團隊用于新藥臨床研究審批申報。

建立新藥研發(fā)“神器”模型

何為模式生物？在科學(xué)研究及藥物研發(fā)過程中，為了保證相關(guān)實驗的科學(xué)性、精準性以及較高的可重復(fù)性，需要將所研究的一些生理或病理活動相對穩(wěn)定地體現(xiàn)在標準化的實驗動物身上，這類標準化的實驗動物（植物）即是所謂的模式生物。作為現(xiàn)代生命科學(xué)研究發(fā)展的重要工具，也被稱為“活試劑”。為加快推動模式動物模型研發(fā)交叉應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)成果轉(zhuǎn)化，上?？茖W(xué)院特在上海實驗動物研究中心掛牌成立了上?？茖W(xué)院模式動物轉(zhuǎn)化研究所。

“別看這一條條斑馬魚還沒有小拇指大，但在大規(guī)模早期藥物研發(fā)上，它作為模式生物作用非常大，兩周就可以把幾百種潛在藥物篩選到幾十種范圍內(nèi)，大大節(jié)約新藥研發(fā)最早期的成本投入?！鄙虾？茖W(xué)院模式動物轉(zhuǎn)化研究所副所長、上海實驗動物研究中心模式生物研發(fā)部部長沈如凌指著斑馬魚實驗室內(nèi)的一大排魚箱詳細地向記者介紹著。

和人類基因組的相似度超過87%，71%的人類基因可以在斑馬魚基因組上找到同源基因，因此斑馬魚成為了人類疾病病理學(xué)研究的重要“神器”。目前，實驗動物中心的斑馬魚藥效模型研發(fā)平臺在腫瘤系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等多個領(lǐng)域積累應(yīng)用模型，正為新藥研發(fā)早期探索中候選藥物高通量篩選，實現(xiàn)新藥研發(fā)“從0到1”的突破提供重要的模型支撐。

記者了解到，實驗動物中心還在國內(nèi)率先開展斑馬魚器官的3D重構(gòu)和系統(tǒng)化的組織細胞學(xué)研究，近年來科研成果在SCI、國內(nèi)核心期刊上發(fā)表，制作了《斑馬魚解剖3D互動系統(tǒng)》等軟件（獲計算機軟件著作權(quán)3項），參與起草國標《實驗動物 實驗魚質(zhì)量控制》（GB/T 39649-2020），出版（主編）了國內(nèi)首部斑馬魚形態(tài)學(xué)圖譜《斑馬魚組織細胞學(xué)彩色圖譜》（獲第32屆華東地區(qū)科技出版社優(yōu)秀科技圖書二等獎），出版（主編）專著《Color Atlas of Zebrafish Histology and Cytology》，主持的《新型實驗動物斑馬魚組織細胞學(xué)和標準化研究及應(yīng)用》獲2020年度上海市科技進步三等獎（第一完成單位）。這些研究成果為推動水生實驗動物標準化和開發(fā)應(yīng)用奠定了扎實的科研支撐和技術(shù)基礎(chǔ)。

“斑馬魚一次產(chǎn)卵200個可供20種藥物的研究，近期我們還在做腫瘤評價，希望在斑馬魚模型研究的基礎(chǔ)上，構(gòu)建全系列評價體系?！鄙蛉缌枵f。

相關(guān)機構(gòu)分析，隨著創(chuàng)新藥研發(fā)投入的持續(xù)高企，我國模式動物產(chǎn)業(yè)近年來快速崛起，在下游需求的推動下，2023年中國模式動物市場規(guī)模將達到15億美元。實驗動物中心以特色模式生物模型為研究主體，現(xiàn)已經(jīng)研發(fā)各種模型150多種。

在高端賽道實現(xiàn)“彎道超車”

短短40年的發(fā)展歷史，要突破除了在國外先進技術(shù)的基礎(chǔ)上“深加工”，國內(nèi)機構(gòu)也在加快“彎道超車”的步伐，而在這條基礎(chǔ)研究的“高端賽道”上，實驗動物中心選擇了“醫(yī)用小型豬”資源研發(fā)布局。

除了靈長類動物外，無論是器官層面，還是組織及細胞層面，豬均是人類復(fù)雜、疑難疾病研究的最適宜模型，而小型豬模型對于人類心血管疾病、藥物安全性方面的研究及各種藥物代謝方面的研究，都具有很重要的意義。

據(jù)介紹，上海實驗動物研究中心正在金山區(qū)布局建設(shè)一個SPF級小型豬生產(chǎn)基地，目前已進入規(guī)劃建設(shè)階段，將組建一支專業(yè)的實驗小型豬資源培育及醫(yī)學(xué)模型創(chuàng)制技術(shù)服務(wù)團隊，按照實驗動物生產(chǎn)技術(shù)要求培育生產(chǎn)標準化的實驗小型豬。

“對于生物醫(yī)藥的發(fā)展而言，SPF級別實驗小型豬的供應(yīng)，將成為支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大要素。上海實驗動物研究中心帶頭探索，有望攻克一系列關(guān)鍵共性技術(shù)問題?！狈洞罕硎?。

此外，實驗動物中心在現(xiàn)有“一庫兩平臺”的基礎(chǔ)上，正探索“中醫(yī)藥動物模型標準評價體系”“罕見病動物模型標準評價體系”等建立。

“罕見病雖然研究價值很高，但因為患病群體少，市場價值相對低，很多市場公司未必愿意大量投入；中醫(yī)藥成份較復(fù)雜，建立中醫(yī)藥藥效、藥理機制等方面評價模型難度系數(shù)也很大，但正因為我們是上海市實驗動物資源共享服務(wù)平臺運行維護的主體單位，是政府服務(wù)社會的公益性平臺，我們更應(yīng)該去做這些事。”范春說，“市場不做的我們做，有難度的我們做，有特殊性的我們做，全力為上海乃至全國生物醫(yī)藥發(fā)展提供關(guān)鍵技術(shù)服務(wù)和模型資源的保障支撐。”