“千金買馬骨”雖然是中國典故，但遠在大洋彼岸的FDA理解十分透徹。

2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Biogen的Aduhelm上市，使其備受爭議。

因為FDA批準(zhǔn)Aduhelm上市的理由是，用藥后患者淀粉樣斑塊減少。但淀粉樣斑塊引發(fā)阿爾茲海默癥，只是醫(yī)學(xué)界最重要的猜想之一。

【資料圖】

不過，F(xiàn)DA的這一決定，對于整個阿爾茲海默癥藥物研發(fā)領(lǐng)域，注定影響深遠。

一方面，Aduhelm的獲批，無疑能夠給藥企們帶來更大的信心。畢竟，阿爾茲海默癥被稱之為“研發(fā)黑洞”，2000年至今99.99999%的藥企都吃了癟。

另一方面，F(xiàn)DA將阿爾茲海默癥藥物審評標(biāo)準(zhǔn)，從臨床指征轉(zhuǎn)向標(biāo)志物指征，也將激勵更多的“千里馬”們涌向前方。

今年11月以來，阿爾茨海默癥領(lǐng)域好消息不斷，禮來的Donanemab、Biogen的lecanemab相繼公布成功的3期臨床數(shù)據(jù)。

雖然Donanemab、lecanemab都難言出彩，但阿爾茲海默癥研發(fā)領(lǐng)域注定會好戲不斷。

而在這些藥企們的帶領(lǐng)下，我們距離攻克阿爾茨海默癥終會越來越近。

01 第一只箭——Lecanemab

在Biogen的Aduhelm因療效、定價遭遇慘敗之后，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)并沒有“啞火”；相反，相繼迎來“豐收期”。

第一只箭，是Biogen/衛(wèi)材的阿爾茲海默癥藥物lecanemab。11月29日，Biogen/衛(wèi)材在醫(yī)學(xué)頂刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了lecanemab三期臨床試驗的完整數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，Lecanemab成功達到了臨床終點。具體來看，lecanemab的臨床三期試驗，使用的是全球認知和功能量表CDR-SB做為主要終點。

CDR-SB是阿爾茨海默癥相關(guān)試驗結(jié)果評定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認知功能和記憶功能?？偡?-18分，分數(shù)越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。

在接受治療6個月后，lecanemab組與安慰劑組的CDR-SB評分出現(xiàn)統(tǒng)計顯著的差別，在接受治療18個月后，lecanemab組的CDR-SB評分的增加了1.21分，而安慰劑組評分增加了1.66分，兩組之間的差異為0.45分，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

當(dāng)然了，lecanemab的療效并不能稱之為“完美”。

這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善并不算特別明顯。正因此，有市場人士表示，0.45分改進是否有臨床價值值得進一步討論。

但不管怎么說，lecanemab更重要的意義，是使得淀粉樣蛋白假說重獲新生，為阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)指明了道路。

如下圖所示，兩組患者治療過程中的差別持續(xù)擴大。由于lecanemab需要長期服用，其對于患者而言更大的益處可能在18個月之后出現(xiàn)。當(dāng)然，這還需要更長時間的隨訪來證明。

此外，臨床試驗中的淀粉樣蛋白負荷變化、以及ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCL-ADL這三項認知/行為評估結(jié)果，均達到了次要終點。

在安全性方面，lecanemab有所缺陷，但似乎也并不嚴重。在這一背景下，華爾街的分析師們預(yù)測，lecanemab獲批的可能性很大并且將成為一款重磅炸彈藥物，銷售峰值可能超過90億美元。

02 第二支箭——Donanemab

過去的一個月，可以說是阿爾茨海默癥藥物的豐收之月。在lecanemab之后，“第二支箭”——禮來的Donanemab也傳來了好消息。

11月30日，禮來公布了阿爾茨海默癥治療藥物Donanemab與Biogen/衛(wèi)材的Aduhelm頭對頭試驗結(jié)果。

雖然，阿爾茨海默癥發(fā)生機制尚未有確鑿的定論。不過目前大部分藥企的藥物研發(fā)都是以Aβ假說為指導(dǎo)，即阿爾茨海默癥發(fā)生β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成淀粉樣斑塊有關(guān)。

按照這一假說，藥物對患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊清除越是完全，對于控制疾病發(fā)展就越是有利。Aduhelm、lecanemab、Aduhelm都是如此，不過機制有所不同。

包括lecanemab和Aduhelm這些阿爾茨海默癥治療藥物，都是與低聚物和原纖維形式的β-淀粉樣蛋白結(jié)合，對沉積的淀粉樣蛋白斑塊親和力較低。

Donanemab則是一種靶向N3pG改良形式β淀粉粉樣蛋白斑塊，其優(yōu)勢在于直接靶向沉積斑塊起效。

機制的差異，或給Donanemab帶來更好的效果。在與Aduhelm的頭對頭試驗中，這一點也被證明。

結(jié)果顯示，在頭對頭臨床試驗中，相比于與Aduhelm，禮來的Donanemab擁有更強的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力。

在臨床試驗中，經(jīng)過6個月的治療后Donanemab和Aduhelm組患者達到淀粉樣蛋白斑塊完全清除的比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。

不難看出，在清除淀粉樣蛋白方面，Donanemab比aducanumab的效果更好。當(dāng)然，淀粉樣蛋白斑塊清除水平的高低，并不意味著對阿爾茲海默癥藥物的意識改觀有所幫助。目前，這僅僅只是基于“假說”。

不過，不少市場人士認為，Aduhelm已經(jīng)率先獲批，Donanemab自然也沒有問題。早在2021年10月，禮來已向FDA提交了Donanemab滾動上市申請。

2023年，lecanemab和Donanemab都將直面FDA審判。屆時，兩位“先驅(qū)”的結(jié)果，無疑將影響整個Aβ機制阿爾茲海默癥藥物的研發(fā)走向。

03 藥企吹響沖鋒號

過去，阿爾茨海默癥是令人聞風(fēng)喪膽的創(chuàng)新藥死亡谷。從羅氏、禮來再到強生、輝瑞，在阿爾茨海默癥領(lǐng)域埋葬過太多大藥企的野心。

和藥企一樣感到失望的，還包括患者。即便科學(xué)技術(shù)幾十年來不斷發(fā)展，患上阿爾茨海默癥的患者命運都非常一致：

在被腦海中的橡皮擦擦去所有記憶后，走向死亡。

如今，事情或許會開始改變。

實事求是的說，不管是Donanemab還是lecanemab，能給阿爾茨海默癥患者帶來多大好處，還有待時間給出答案。

但在樂觀情況下，它們能夠順利獲批上市，至少可以證明一點，阿爾茨海默癥不再是“研發(fā)黑洞”。

只要藥企能夠拿出相對具有說服力的臨床數(shù)據(jù)，監(jiān)管層并不排斥批準(zhǔn)新療法上市。這對于后來者來說，無疑具有極大的激勵作用。

可以說，在阿爾茨海默癥領(lǐng)域，最為艱難的第一步已經(jīng)跨出，有這些藥企的成功在前，將為后來者提供更多攻克阿爾茨海默癥的勇氣。

目前，國內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥、綠谷制藥、東陽光藥、海正藥業(yè)、通化金馬等均有布局。

雖然這并不意味著，阿爾茨海默藥物研之路會變得容易。想要真正治愈阿爾茨海默癥，藥企們?nèi)匀挥泻荛L的路要走。

但不管怎么說，我們距離真相只會越來越近。

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關(guān)鍵詞： 阿爾茨海默 淀粉樣蛋白 臨床試驗