沉寂已久的百濟神州，終于帶來了一個好消息。

(相關資料圖)

10月13日，百濟神州公布其BTK抑制劑澤布替尼膠囊（商品名為百悅澤）在全球3期ALPINE試驗的一項終期分析結(jié)果：澤布替尼對比伊布替尼（商品名為億珂），取得無進展生存期（PFS）的優(yōu)效性。

消息一出，不僅納斯達克給出了百濟超過20%的漲幅，科創(chuàng)板、港股也隨之一路飆升。并且第二天，創(chuàng)新藥、CRO板塊紛紛跟漲，整個醫(yī)藥生物板塊幾乎全線飄紅。

如果是在幾年前中國創(chuàng)新藥的黃金時代，這個消息充其量只是高速發(fā)展進程中錦上添花式的一筆；但在當下創(chuàng)新藥寒冬之時，帶來的利好也會被無限放大。

然而在試驗中取得優(yōu)異成績的澤布替尼，到底能為百濟神州擴大多少市場份額？燒掉400多億的百濟神州，怎樣才能讓投資者重拾信心？

燒錢豪賭，優(yōu)勝遲來

BTK抑制劑是一種常見的淋巴瘤治療方案，可通過抑制BTK信號通路，有效阻止腫瘤從B細胞遷移至適宜生長的淋巴組織，并誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮治療作用。

長期以來，作為全球首款獲批BTK抑制劑，伊布替尼獨霸市場，上市后每年銷售額均占行業(yè)8成以上。

不過，隨著BTK抑制劑在臨床中的廣泛應用，安全性和耐受性也備受爭議。今年以來，美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）和歐洲EMA（歐盟藥品管理局）先后發(fā)布警示，提示應用第一代BTK抑制劑伊布替尼伴隨的心血管風險。

由于安全性存疑，包括阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼等后來者了為證明自身優(yōu)效性，在與伊布替尼的頭對頭試驗中躍躍欲試。

而所謂的頭對頭實驗實際是指非安慰劑對照試驗，將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的正面單挑。通過頭對頭試驗的直接對照，能夠為醫(yī)生和患者提供清晰、準確的臨床證據(jù)。

縱觀醫(yī)藥市場，第一款上市的藥物往往具有很強的先發(fā)優(yōu)勢，其療效和安全性也直接成為后續(xù)藥物商業(yè)化的重要參考標準。當一款后發(fā)藥物想要獲得更多市場份額時，與第一款藥物進行頭對頭試驗是其最好的選擇。

但這種和明星藥品的頭對頭試驗，是極其燒錢的一項工程，需要大量原價購買原研藥物。比如慢性淋巴細胞白血病的頭對頭臨床試驗，入組患者樣本量大，持續(xù)用藥時間長，還需買來伊布替尼對比，成本很高（一盒伊布替尼的價格接近5萬元）。

而一旦失敗，則是“為他人作嫁衣”。對于藥品而言，人們只需要效果最好的產(chǎn)品，“頭對頭試驗”失敗將嚴重沖擊一款藥物的銷售前景。

2019年，澤布替尼未在美上市時就與伊布替尼進行過一次頭對頭試驗，但在花費巨額資金和精力后，最終結(jié)果是：在華氏巨球蛋白血癥頭對頭試驗中，澤布替尼的治療優(yōu)勢未能達到有統(tǒng)計學意義的優(yōu)效性。上市后次年，澤布替尼銷售額為4170美元，與同行相差甚遠。

頭對頭試驗的風險，也讓百濟神州背負上了極大的壓力。百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人汪來此前表示，“本來你不做頭對頭，還可以忽悠別人說我可能跟它療效差不多，或許比它好。但要是頭對頭輸了，那就是一敗涂地。”

對于百濟神州來說，此次試驗 如果沒有“優(yōu)效性”這個結(jié)果，“燒錢”的罪名會再加一等。

而如果大洋彼岸的審評理念不變的話，這個結(jié)果便意味著百濟神州將在復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病這個大適應癥里，有了底氣去挑戰(zhàn)年銷近百億美元的巨頭伊布替尼。

并且過了美國FDA這關，意味著打開全球化的大門，此前百濟神州花大價錢在中東和歐洲一些小國家鋪設的全球銷售網(wǎng)絡，也不至于打了水漂。

不過雖然此次百濟神州在頭對頭實驗中取得優(yōu)勢，但也只是寒氣彌漫中的一點溫暖，不代表此后可以在BTK抑制劑市場高枕無憂。

行業(yè)內(nèi)卷，強敵難解

由于在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療中，顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢，BTK小分子抑制劑成了血液瘤市場前景廣闊的藥物。

2021年BTK抑制劑全球銷售額已達到96.83億美元。據(jù)弗若斯特沙利文的報告，在全球范圍內(nèi)，BTK抑制劑在2025年全球市場規(guī)模將達到200億美元；中國BTK抑制劑市場規(guī)模預計將于2025年增長至131億元。

百億市場下，競爭也在加劇。目前國內(nèi)除去強生的伊布替尼與百濟神州的澤布替尼，諾誠健華的宜諾凱已于2020年12月上市，并同樣被納入醫(yī)保。

此外，據(jù)不完全統(tǒng)計截至2021年9月，全球已有90家企業(yè)布局BTK抑制劑，涉及130余個研發(fā)項目，其中三分之一以上已進入臨床階段，其中默沙東的evobrutinib、賽諾菲的SAR442168、羅氏的fenebrutinib以及諾華的remibrutinib等，已進入臨床III期階段。

近日，先聲藥業(yè)的4類仿制藥伊布替尼膠囊，作為國內(nèi)首款伊布替尼仿制藥正式獲批上市。這一定程度上改寫了國內(nèi)BTK抑制劑市場的競爭格局，形成進口藥、國產(chǎn)創(chuàng)新藥、國產(chǎn)仿制藥三足鼎立的局面。

百濟神州之所以冒險進行頭對頭試驗，與逐漸內(nèi)卷的市場脫不了干系，但臨床試驗中取得更優(yōu)結(jié)果，對于銷售上能夠助力多少，尚不必抱有太大期待。

汪來此前在接受媒體采訪時表示，在國內(nèi)市場中，銷售很大程度上取決于商業(yè)化能力，不一定非得做頭對頭試驗?！霸诤Ｍ馐袌?，如果前面已經(jīng)有（同類）藥獲批，后面的藥沒有一點兒頭對頭的數(shù)據(jù)，特別是如果你比人家上市晚了不少，很難去競爭，這也是試驗主要目的所在?！?/p>

BTK抑制劑市場上，伊布替尼的先發(fā)優(yōu)勢非常明顯。伊布替尼于2013年獲美國FDA批準，隨著最初幾年在淋巴瘤上快速拓展新適應癥，銷售額持續(xù)翻倍。幾乎在市場上還沒有競爭對手的時候，就把最主要的適應癥開發(fā)完了，可算是“唯快不破”的踐行者。

這導致后續(xù)即使于2017年和2019年，阿卡替尼和澤布替尼相繼獲FDA批準后，也沒能撼動伊布替尼的頭部地位，2021年銷售額中，伊布替尼占比仍達到87%。

但一個好消息是，受到激酶類靶向藥物的特有屬性和其治療領域影響，進入2022年伊布替尼銷售出現(xiàn)同比下降，這對后來者來說確實是個機會。

只是一個現(xiàn)實問題是，海外醫(yī)藥銷售非常依賴醫(yī)藥銷售渠道巨頭，澤布替尼進入市場的時間與伊布替尼相差過久，在銷售企業(yè)的合作上自然不如前輩，而且BTK耐藥率較低，所以澤布替尼的海外市場拓展相當困難。

另外，很多藥企早已布局新一代的非共價結(jié)合BTK抑制劑，能同時靶向野生型和伊布替尼耐藥C481S突變型，提高藥效。并且從藥物適應癥上來看，阿卡替尼、澤布替尼都相繼開展了治療新冠肺炎的臨床研究，試圖拓展新的適應癥，增加藥品競爭力。

雖然有理由期待澤布替尼等新一代藥品帶來更多的驚喜，但也不能輕視伊布替尼的絕對實力。今年一篇發(fā)布在Blood Advances上的論文展示了伊布替尼一線治療CLL中位隨訪長達82.7個月的結(jié)果，7年OS率依然高達78%，與之對比澤布替尼3年OS率為74.8%。

不能否認，有價值的藥物終會得到市場的認可，此次頭對頭試驗的勝出也展現(xiàn)出了澤布替尼的實力。只是對于百濟神州來說，單憑一次實驗結(jié)果雖然能夠緩解來自部分投資者的壓力，但還無法掩蓋其短時間內(nèi)無法盈利的問題，更無從打消市場對其盲目燒錢的質(zhì)疑。

燒錢不止，核心離職

2017年至今，百濟神州共錄得402.4億元凈虧損，是中國燒錢最猛的創(chuàng)新藥企。因持續(xù)虧損，登陸科創(chuàng)板后股價持續(xù)下滑，上市首日便跌破首發(fā)。按照2022年8月至今百濟神州最高不足120元的股價計算，參與該公司首發(fā)戰(zhàn)略配售的機構，賬面虧損金額約30億元。

究竟何時才能盈利？仍是擺在百濟神州面前的一道難題。

公開利潤表顯示，百濟神州自2017年以來的營收合計197.9億元，平均每年接近36億元，這樣的營收數(shù)據(jù)對于一家創(chuàng)新藥企而言是說得過去的。那么持續(xù)虧損難以盈利，只能說明公司的花錢速度一直超過賺錢速度。

過去五年半的時間，百濟神州所有營業(yè)總成本合計605.78億元，是營收的3.06倍。其中，研發(fā)費用、銷售費用、行政費用分別高達367億元、118.2億元和75.85億元，這三項費用在總營業(yè)成本中的合計占比高達92.9%，成為所燒資金的主要去向。

另外，雖然百濟神州已有3款創(chuàng)新藥商業(yè)化，且澤布替尼取得優(yōu)效性成績，但目前每年依然需要投入數(shù)億元進行拓展適應癥的研究，以此來提升藥物的銷售。

單從財務層面考量，隨著商業(yè)化的藥品越來越多，虧損卻進一步擴大，這似乎意味著百濟神州的現(xiàn)行策略已經(jīng)失敗。

長遠來看，創(chuàng)新藥研發(fā)是技術實力的比賽，同時更是企業(yè)資源的競爭。在眾多資源爭奪中，銷售渠道和研發(fā)人才無疑是其中最關鍵的。

銷售渠道上，在自家創(chuàng)新藥還未上市之前，百濟神州就會以提前通過引進海外成熟藥物的方式培養(yǎng)渠道，獲取醫(yī)生的信任。以成熟藥物為基礎跑通渠道，那么等創(chuàng)新藥推出時也就不會遇到太大的阻力。

但這種提前自建銷售渠道的方式，需要耗費比常規(guī)渠道開拓更多的資金，并且相關藥品上市時間拉的越長，醫(yī)生對銷售的海外產(chǎn)品越信任，日后對自家產(chǎn)品的銷售就越不利。

研發(fā)方面，盡管百濟神州在人才庫籌建投入了很多努力，但目前卻處于公司誕生以來團隊最動蕩的時刻。

2021年財報顯示，百濟神州共有4名核心技術人員：主管商業(yè)化的中國區(qū)總經(jīng)理吳曉濱、全球研發(fā)負責人汪來、血液學首席醫(yī)學官黃蔚娟、免疫腫瘤學首席醫(yī)學官賁勇。

但僅今年上半年，上述4人中，就有賁勇、黃蔚娟2人離職。

賁勇主要負責百澤安（替雷利珠）、百匯澤（帕米帕利）2款已獲批且商業(yè)化藥品的臨床開發(fā)工作，該藥品的多數(shù)重要適應癥已獲批或處于臨床后期開發(fā)階段。因此，賁勇對于百濟神州核心產(chǎn)品商業(yè)化臨床開發(fā)影響極大。

再往前追溯，百濟神州此前的免疫腫瘤學首席醫(yī)學官Amy C. Peterson于2019年離職。短短三年，首席研發(fā)兩度換人。

另一位離職的黃蔚娟，曾在基因泰克和阿斯利康工作多年，負責監(jiān)督阿斯利康BTK抑制劑阿卡替尼的全球臨床開發(fā)工作。顯而易見，黃蔚娟當年的加入就是希望加速澤布替尼在研項目的臨床進度，拓寬其適用癥范圍。

雖然無法量化兩位核心研發(fā)人員離職，對其商業(yè)化產(chǎn)品在臨床進度上的影響，但從百濟神州始終貫徹的“best-in-class”（同類最優(yōu)）研發(fā)思路看，已經(jīng)商業(yè)化的藥品在后續(xù)發(fā)展中仍然具有重要意義，因此原負責人的離任影響不容忽視。

百濟神州是一家充滿野心的公司，但鑒于目前行業(yè)內(nèi)卷的情況，以及商業(yè)化、核心團隊的不盡人意，其當下的“燒錢模式”就還存在很大變數(shù)。

當然，每個投資者對企業(yè)的預期和評判邏輯都所有不同，但無論如何，對于百濟神州燒錢值不值得這個問題，不同立場的角色都必須有個明確的答案。

關鍵詞： 銷售渠道 臨床試驗 阿斯利康