通過合成生物學(xué)技術(shù)，設(shè)計(jì)、構(gòu)建人工細(xì)胞工廠，來發(fā)酵天然化合物，這一新型開發(fā)方式備受學(xué)界、業(yè)界關(guān)注，萜類化合物青蒿素的新型合成模式便是成功范例。植物天然化合物開發(fā)方面，中國(guó)科學(xué)界在實(shí)驗(yàn)室層面已積累了許多學(xué)術(shù)進(jìn)展，正在逐步走向產(chǎn)業(yè)化開發(fā)和應(yīng)用。

合成生物企業(yè)「生合萬物（蘇州）生物科技有限公司」成立于2021年11月，核心團(tuán)隊(duì)來自中國(guó)科學(xué)院，由分子微生物學(xué)家趙國(guó)屏院士、有機(jī)化學(xué)家岳建民院士共建，在天然化合物的合成生物學(xué)研究方面經(jīng)驗(yàn)豐富。

(相關(guān)資料圖)

在成立之初，生合萬物獲得了中科優(yōu)勢(shì)的孵化投資；并在2021年底，獲得了領(lǐng)晟投資、澤潤(rùn)資本的千萬級(jí)人民幣天使輪融資。

技術(shù)平臺(tái)和產(chǎn)品管線

目前，經(jīng)第三方專利資產(chǎn)評(píng)估、上海技術(shù)交易所公開掛牌交易，生合萬物從中國(guó)科學(xué)院分子植物卓越創(chuàng)新中心獲得了13組、共33個(gè)與皂苷合成相關(guān)專利的轉(zhuǎn)讓；其中15個(gè)化合物的發(fā)酵產(chǎn)率達(dá)到了產(chǎn)業(yè)化水平。生合萬物現(xiàn)有產(chǎn)品管線主要覆蓋多種人參皂苷單體等天然化合物，包括人參皂苷CK、Rg3、Rh1、Rh2、F1、Rg2和三七皂苷R1、R2等稀有成分。

據(jù)36氪了解，上述合成技術(shù)由中國(guó)科學(xué)院分子植物卓越創(chuàng)新中心周志華課題組完成，在技術(shù)上，該團(tuán)隊(duì)已具備較為完整的天然化合物研發(fā)鏈條：從生物合成路線探索、合成元件挖掘表征、細(xì)胞工廠One-Pot合成，到元件途徑優(yōu)化、產(chǎn)物產(chǎn)量提高。

據(jù)36氪了解，生合萬物開發(fā)皂苷類成分的底盤菌為釀酒酵母，“合成皂苷涉及的P450為膜蛋白，在真核生物里表達(dá)更加適合。另外，釀酒酵母因?yàn)楸旧砜梢院铣扇祁惢衔?，?jīng)改造后能夠提高萜類化合物前體MVA代謝通路的生產(chǎn)效率?！鄙先f物技術(shù)負(fù)責(zé)人講解到，當(dāng)前也在改造新的真菌，找到其他天然化合物的前體供應(yīng)充足的底盤細(xì)胞，以適應(yīng)這些天然化合物的應(yīng)用開發(fā)。

由于實(shí)驗(yàn)室階段的研發(fā)積累，該技術(shù)孵化團(tuán)隊(duì)在基因組編輯，特別是絲狀真菌的基因組改造上，積累了一定的技術(shù)基礎(chǔ)，能夠針對(duì)多種絲狀真菌進(jìn)行高效率的基因組編輯。

生物元件的篩選和改造方面，由于天然化合物的種類多樣，涉及參與合成代謝途徑的酶也特別豐富，一方面需要解析天然化合物的生物合成途徑，挖掘與篩選相關(guān)生物元件；另一方面要實(shí)現(xiàn)異源定向合成天然化合物的高產(chǎn)率，也需要效率高、專一性和適配性強(qiáng)的生物元件，因此生合萬物研究團(tuán)隊(duì)也針對(duì)此進(jìn)行（代謝）途徑的解析，篩選大量天然的元件，并建立蛋白質(zhì)工程平臺(tái)改造這些元件，以形成自有的元件庫。

據(jù)介紹，當(dāng)前該技術(shù)團(tuán)隊(duì)已形成了天然化合物的代謝通路解析、設(shè)計(jì)、重構(gòu)及定向異源合成的技術(shù)平臺(tái)?；诖似脚_(tái)，解析了稀有人參皂苷、三七皂苷（R1，R2和U）和絞股藍(lán)皂苷（XIII，XVII和LXXV）等20余種三萜皂苷的合成途徑。接下來，將結(jié)合組學(xué)大數(shù)據(jù)及生物元件數(shù)據(jù)庫，引入AI技術(shù)，來建設(shè)元件理性設(shè)計(jì)和細(xì)胞工廠自動(dòng)鑄造技術(shù)。

商業(yè)規(guī)劃與市場(chǎng)空間

據(jù)36氪了解，目前生合萬物人參皂苷CK在細(xì)胞工廠的產(chǎn)量可以達(dá)到9.7g/L，Rh2產(chǎn)量為3.3g/L，純度超過99.5%，部分化合物的產(chǎn)率提高了數(shù)千倍。接下來，將優(yōu)先將人參皂苷、角鯊烯、麥角硫因等品種推向產(chǎn)業(yè)化，獲得營(yíng)收。其中，人參皂苷應(yīng)用于保健品、功能性食品等方向的產(chǎn)品，計(jì)劃先在海外市場(chǎng)落地，后續(xù)逐步進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。

從商業(yè)角度來看，高效生產(chǎn)出上述天然化合物成分，只是應(yīng)用的第一步，生合萬物除了為生物醫(yī)藥、保健品、化妝品、農(nóng)牧業(yè)的廠商提供高質(zhì)量的小分子化合物原料外，也將與其他科研單位及企業(yè)合作，開展皂苷等天然化合物的安全性及功能評(píng)價(jià)。另一方面，生合萬物還計(jì)劃與企業(yè)合作開發(fā)下游產(chǎn)品，或利用技術(shù)平臺(tái)提供天然化合物合成技術(shù)的合作研發(fā)、技術(shù)委托開發(fā)服務(wù)。

人參之所以具有諸多的功效，是因?yàn)槿藚⒑腥藚⒃碥盏忍烊换衔?。人參皂苷是一類三萜類化合物，其中CK、Rh2、Rg3、F1、Rh1、Rg2等稀有人參皂苷，具有良好的功效，但在植物中含量極低。通過合成生物技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)這些天然提化合物的低成本規(guī)模制備。

公司創(chuàng)始人趙國(guó)屏院士表示：當(dāng)代人亞健康的問題很普遍，但在治療代謝疾病的藥物上卻少有突破，而不同人參皂苷單體在降脂、降糖、降血壓等防治方面有良好的功效?，F(xiàn)在普遍強(qiáng)調(diào)“治未病”，治未病卻缺乏工具；一些保健品中，有效成分的含量很低，或者說提取到的有效成分純度很低，難以達(dá)到改善人體狀態(tài)的功效，化妝品也有類似問題。在天然化合物的應(yīng)用上，應(yīng)該打通中西醫(yī)、藥學(xué)的基礎(chǔ)研究、合成技術(shù)和到產(chǎn)品上市的“最后一公里”，為藥物、保健品和化妝品提供高品質(zhì)的有效成分，這也是生合萬物要做的事情。

關(guān)鍵詞： 天然化合物 人參皂苷 細(xì)胞工廠