15年來，許多研究阿爾茨海默癥的機(jī)構(gòu)一直將注意力和數(shù)億元研究資金投入到了這樣一個(gè)理論上：這種疾病主要是由大腦中的一種被稱為β淀粉樣蛋白的斑塊堆積引起的。但如果支撐這個(gè)理論的數(shù)據(jù)是有問題的呢？

(資料圖)

《科學(xué)》 (Science) 雜志獲獎(jiǎng)記者Charles Piller在一項(xiàng)耗時(shí)六個(gè)月的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，2006年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)鍵研究里可能包含了捏造的數(shù)據(jù)，而正是這篇發(fā)表在《自然》雜志上的論文確定了一種名為Aβ*56的淀粉樣蛋白亞型是阿爾茨海默癥的病因。

這篇論文迄今已被引用了近2,300次，表明了曾有許多科學(xué)家把自己的工作重點(diǎn)放在了這一理論上。

此外，美國國家衛(wèi)生研究院 (NIH) 可能已經(jīng)基于這一理論提供了高達(dá)2.8億美元的藥物研究資金，各大制藥公司也可能已經(jīng)花費(fèi)了數(shù)十億美元的自有資金，其中大部分由聯(lián)邦稅收優(yōu)惠補(bǔ)貼。此外，像阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)這樣的倡導(dǎo)團(tuán)體一直以來也在積極推廣這一理論，不僅游說了更多的資金來推進(jìn)它，還推動(dòng)美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)了眾多旨在減少大腦中該種物質(zhì)的藥物。

01失去的時(shí)間

最令人不安的是，由于近年來對(duì)阿爾茨海默癥的研究大都以這種假說為基礎(chǔ)，因此它已經(jīng)扼殺了研究其他潛在病因的資金來源。這意味著十多年來，即使阿爾茨海默癥的病例數(shù)在不斷增加，寶貴的研究時(shí)間也被浪費(fèi)了，尋找有效治療方法的機(jī)會(huì)也被錯(cuò)過了。

更重要的是，在過去的15年里，許多基于β淀粉樣蛋白理論的抗阿爾茨海默病藥物試驗(yàn)都失敗了。

這項(xiàng)受到爭議的研究是由明尼蘇達(dá)大學(xué) (UMN) 的Sylvain Lesné發(fā)表的，此人當(dāng)時(shí)還是備受尊敬的神經(jīng)學(xué)家和阿爾茨海默癥研究人員Karen Ashe旗下的實(shí)驗(yàn)室新聘用的博士。

他的這篇開創(chuàng)性的論文聲稱，Aβ*56蛋白會(huì)導(dǎo)致大鼠癡呆，Sylvain Lesné也因此獲得了多項(xiàng)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)，并在今年獲得了NIH為期五年的資助，以繼續(xù)自己的研究。最重要的是，他的論文奠定了數(shù)十項(xiàng)（如果不是數(shù)百項(xiàng)的話）研究的基礎(chǔ)，而這些研究可能都會(huì)跟隨他的研究走進(jìn)死胡同。

02Aduhelm

Sylvain Lesné研究的影響力有多大？非常大。

舉個(gè)例子：去年FDA批準(zhǔn)的備受爭議的藥物Aduhelm就旨在分解β淀粉樣蛋白。事實(shí)上，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)采取了一個(gè)非常不尋常的步驟來明確批準(zhǔn)了該藥物，以促進(jìn)β淀粉樣蛋白的研究，盡管它承認(rèn)，并沒有什么直接證據(jù)表明Aduhelm對(duì)阿爾茨海默癥患者有任何臨床益處。

多年來，只有少數(shù)科學(xué)家對(duì)Sylvain Lesné的研究結(jié)果提出了質(zhì)疑，但阿爾茨海默癥的研究機(jī)構(gòu)中很少有人注意到這一點(diǎn)。2021年，范德比爾特大學(xué) (Vanderbilt University) 的神經(jīng)學(xué)家兼醫(yī)生Matthew Schrag受雇于代表兩名 "做空 "投資者的律師，調(diào)查一家實(shí)驗(yàn)性阿爾茨海默癥藥物制造商的索賠。這促使他開始深入研究Sylvain Lesné的原始研究。

雖然Matthew Schrag沒有指控這位研究人員行為不當(dāng)，但數(shù)據(jù)被人為操縱過的證據(jù)似乎很充分。

一家名為PubPeer的網(wǎng)站（科學(xué)家可以在該網(wǎng)站上對(duì)他人已發(fā)表的結(jié)果提出質(zhì)疑）也發(fā)現(xiàn)了Sylvain Lesné研究數(shù)據(jù)的問題，但這些問題遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了網(wǎng)絡(luò)偵探的能力范疇。Charles Piller的報(bào)道中也提及了幾位備受尊敬的阿爾茨海默病研究人員提出的擔(dān)憂，其中包括哈佛大學(xué)的Dennis Selkoe，后者是淀粉樣蛋白理論的知名支持者。

Charles Piller發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們一直無法復(fù)制Sylvain Lesné的工作內(nèi)容，而復(fù)制試驗(yàn)結(jié)果是所有研究的一個(gè)關(guān)鍵步驟。事實(shí)上，即便是在15年后的今天，也很少有人能夠在人體組織中檢測到Aβ*56蛋白。

03一個(gè)轉(zhuǎn)念

7月14日，《自然》雜志在Sylvain Lesné的原始文章中添加了一條說明：“《自然》雜志的編輯們已經(jīng)被提醒要留意這篇論文中的一些數(shù)字?！蹲匀弧冯s志正在就這些擔(dān)憂進(jìn)行調(diào)查，并將盡快作出進(jìn)一步的回應(yīng)。與此同時(shí)，我們建議讀者謹(jǐn)慎使用該報(bào)告結(jié)果。”

Sylvain Lesné沒有回應(yīng)《科學(xué)》雜志的置評(píng)請(qǐng)求，而明尼蘇達(dá)大學(xué)則表示，其正在調(diào)查這些說法。在給《科學(xué)》雜志的一封電子郵件中，Karen Ashe稱Charles Piller的報(bào)道“發(fā)人深省”，但她寫道：“我仍然對(duì)Aβ*56有信心?！彼€補(bǔ)充說，正在進(jìn)行的研究“有可能解釋為什么盡管最近針對(duì)淀粉樣斑塊的治療失敗了，但Aβ療法仍然可能有效?！?/p>

她可能是對(duì)的。Charles Piller謹(jǐn)慎地指出，雖然Sylvain Lesné公布的數(shù)據(jù)可能存在問題，甚至可能是被人為篡改過的，但淀粉樣蛋白至少可能是造成阿爾茨海默癥的部分原因。因此，一種阻止這些蛋白質(zhì)堆積的藥物仍然有可能有助于延緩老年癡呆癥的發(fā)展。

但是《科學(xué)》雜志的調(diào)查顯示，在經(jīng)歷了如此多失敗的淀粉樣蛋白藥物試驗(yàn)后，這可能是一項(xiàng)巨大的科學(xué)失敗，而且它已經(jīng)導(dǎo)致阿爾茨海默癥患者和他們的家人遭受了許多不必要的痛苦。

關(guān)鍵詞： 阿爾茨海默 淀粉樣蛋白 研究人員