mRNA原料酶火了，這幾乎是2年多以前就可以預(yù)料到的事。

在每劑次的mRNA疫苗中，超過(guò)一半成本用在了購(gòu)買(mǎi)原料酶。以新冠mRNA疫苗的需求量計(jì)算，全球的mRNA原料酶市場(chǎng)空間巨大。2021年，mRNA疫苗給3家mRNA巨頭帶來(lái)的營(yíng)業(yè)收入增量超過(guò)500億美元。而根據(jù)海通證券測(cè)算，2021年的mRNA疫苗收入中近36億美元用于采購(gòu)mRNA原料酶。其中，BioNtech的供應(yīng)商TriLink，開(kāi)發(fā)出第三代加帽技術(shù)CleanCap?被應(yīng)用到包括BioNtech在內(nèi)的多款臨床階段mRNA疫苗中，僅2021年的前2季度就帶來(lái)了1.6億美元的收入。

在國(guó)外，mRNA原料酶早已炙手可熱。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，為Moderna提供mRNA原液的全球CDMO龍頭Lonza在簽下Moderna訂單后，市值翻了一倍還多，為BioNtech提供酶和脂質(zhì)的Trilink、Croda也在mRNA新冠疫苗接種率上升的過(guò)程中迎來(lái)了股價(jià)的躍遷。瞬間熱起來(lái)的mRNA上游產(chǎn)業(yè)鏈自然也吸引了巨頭的關(guān)注。比如，Merck通過(guò)收購(gòu)AmpTec完善在RNA合成上布局，丹納赫則以96億美元收購(gòu)質(zhì)粒生產(chǎn)商Aldevron。

視線(xiàn)回到國(guó)內(nèi)。尋找下一個(gè)市場(chǎng)體量足夠大的單品，是每個(gè)原料廠(chǎng)商的基本功。所以當(dāng)進(jìn)口mRNA疫苗被引進(jìn)來(lái)、入指南，國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲在即，mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)化基地在各地陸續(xù)奠基，原料廠(chǎng)商們都蠢蠢欲動(dòng)，諾唯贊、翌圣生物、近岸蛋白、愷佧生物等供應(yīng)商紛紛開(kāi)足馬力，推出mRNA原料酶解決方案。

也就是說(shuō)，當(dāng)人們還在紛紛拷問(wèn)為何國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗遲遲未上市之時(shí)，屬于生命科學(xué)工具的新一輪熱浪，已經(jīng)啟幕。

最大單品市場(chǎng)

首先來(lái)看看單價(jià)如此之高的mRNA加帽酶，究竟有何用。

通常，mRNA疫苗制備可以大致分為3個(gè)階段，即DNA原液制備、mRNA原液制備和利用脂質(zhì)微粒完成包封。

其中，第一階段的主要任務(wù)是通過(guò)基因編輯得到具有特定DNA序列的質(zhì)粒，這是一個(gè)技術(shù)和供應(yīng)鏈都相對(duì)成熟的環(huán)節(jié)，Aldevron、金斯瑞在國(guó)外和國(guó)內(nèi)的DNA質(zhì)粒市場(chǎng)上占據(jù)了穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)地位：在第二階段，質(zhì)粒中的DNA在向mRNA轉(zhuǎn)錄，這是mRNA原料酶發(fā)揮作用的時(shí)期；第三階段則是對(duì)轉(zhuǎn)錄好、純化后的mRNA進(jìn)行封包來(lái)防治降解，這里主要用到核酸藥物領(lǐng)域的另一個(gè)熱點(diǎn)，即遞送技術(shù)。

其中，第二階段“含金量”最高。據(jù)海通證券統(tǒng)計(jì)，在目前主流的技術(shù)路徑下，3個(gè)階段產(chǎn)生的成本占比分別是12%、77%和11%?，F(xiàn)階段，mRNA疫苗成功的關(guān)鍵之一在于mRNA的穩(wěn)定性，而mRNA的穩(wěn)定性又受到帽子結(jié)構(gòu)和Poly A尾巴的影響。在mRNA疫苗制備的過(guò)程中，原本屬于生物中心法則的DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，通過(guò)人為干預(yù)，在體外發(fā)生。

人們干預(yù)這種生物過(guò)程的工具，除了溫度、濕度、酸堿性等環(huán)境因素外，即是各種酶在發(fā)揮作用。如果將需要用到的酶再拆解，還可以進(jìn)一步分為轉(zhuǎn)錄酶和修飾酶，分別用在DNA向mRNA轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，和發(fā)生在mRNA頭部、中部和尾部的加帽修飾、尿嘧啶修飾、密碼子優(yōu)化、加尾修飾等過(guò)程。一般來(lái)說(shuō)，編輯過(guò)堿基序列的質(zhì)粒在T7、SP6或T3等RNA多聚酶作用下體外轉(zhuǎn)錄生成mRNA，由于mRNA在體內(nèi)半衰期較短，并且外源mRNA在體內(nèi)容易引起免疫反應(yīng)，想要達(dá)到蛋白高表達(dá)以及降低mRNA免疫原性的目的，就需要修飾酶的作用。

在海外，加帽酶技術(shù)的商業(yè)價(jià)值已經(jīng)體現(xiàn)得淋漓盡致?，F(xiàn)階段，應(yīng)用相對(duì)成熟的mRNA加帽方法有共轉(zhuǎn)錄加帽和酶催化加帽兩種。其中，BioNtech采用了共轉(zhuǎn)錄的加帽方法，而Moderna、艾博等國(guó)內(nèi)mRNA疫苗廠(chǎng)商主要采用酶催化加帽法。正是由于加帽的重要性，讓深耕這個(gè)環(huán)節(jié)的廠(chǎng)商在mRNA新冠疫苗已經(jīng)開(kāi)賣(mài)的市場(chǎng)中收獲了巨大的商業(yè)成功，比如文章開(kāi)頭提到的TriLink、AmpTec等。

即將瓜熟蒂落

在國(guó)內(nèi)，mRNA原料酶已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)大爆發(fā)的前夜。

一方面，mRNA新冠疫苗也進(jìn)入了上市前的沖刺期。目前，國(guó)內(nèi)拿到mRNA新冠疫苗臨床批件最早的3家企業(yè)中，艾博生物和艾美疫苗的拳頭產(chǎn)品ARCoV、LVRNA009都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)今年底明年初有可能申請(qǐng)產(chǎn)品上市。到4月中旬，艾博ARCoV海外III期臨床已完成受試者入組，相關(guān)研發(fā)單位正在等待數(shù)據(jù)揭盲與分析。艾美疫苗LVRNA009目前已進(jìn)入II/ III期臨床試驗(yàn)，并已提交序貫接種申請(qǐng)。兵馬未動(dòng)糧草先行，這兩家也都為mRNA的產(chǎn)業(yè)化做足了充分準(zhǔn)備。

根據(jù)灼識(shí)咨詢(xún)的資料，艾美m(xù)RNA疫苗中試車(chē)間是中國(guó)首批達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)設(shè)施之一，公司在建的mRNA疫苗生產(chǎn)車(chē)間，設(shè)計(jì)年產(chǎn)能達(dá)4億劑。而據(jù)報(bào)道，艾博生物早在2021年10月就與國(guó)內(nèi)加帽酶龍頭企業(yè)愷卡生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，來(lái)獲得長(zhǎng)期、穩(wěn)定的GMP級(jí)蛋白酶原料。

除此之外，在推動(dòng)mRNA新冠疫苗國(guó)內(nèi)上市的漫長(zhǎng)戰(zhàn)線(xiàn)里，斯微生物、復(fù)諾健、藍(lán)鵲生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團(tuán)等新秀與老將，也紛紛踩足油門(mén)，加速賽跑。

另一方面，無(wú)論mRNA新冠疫苗臨床試驗(yàn)順利完成與否，各家搶先布局專(zhuān)門(mén)產(chǎn)能的序幕已經(jīng)拉開(kāi)。早在2021年5月，復(fù)星BioNTech在中國(guó)開(kāi)建mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化基地，預(yù)計(jì)年產(chǎn)10億劑；9月，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物就在上海嘉定開(kāi)工建設(shè)復(fù)諾健的產(chǎn)業(yè)化基地，打造產(chǎn)能、技術(shù)方面國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的mRNA疫苗生產(chǎn)車(chē)間。次月，康希諾斥資15億在上海臨港開(kāi)建創(chuàng)新疫苗研發(fā)生產(chǎn)基地，用于包括mRNA新冠疫苗在內(nèi)的新型疫苗研發(fā)和生產(chǎn)。

更多的mRNA產(chǎn)業(yè)基地還在全國(guó)各地散點(diǎn)開(kāi)花，這在原料廠(chǎng)商眼中，無(wú)疑是潛力巨大的單品市場(chǎng)熱切拋出的橄欖枝。

跑馬圈地已經(jīng)開(kāi)始

“如果純粹賣(mài)給小客戶(hù)和科研市場(chǎng)，起不了量?！币晃恢亟M蛋白領(lǐng)域的資深創(chuàng)業(yè)者告訴動(dòng)脈網(wǎng)。在他看來(lái)，盡管市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)還沒(méi)有白熱化，但大家都有個(gè)共識(shí)，即頭部企業(yè)的認(rèn)可和訂單至關(guān)重要。一邊是幾乎所有提供酶的原料廠(chǎng)商都在擴(kuò)建mRNA原料酶產(chǎn)能，推出琳瑯滿(mǎn)目的產(chǎn)品和解決方案，一邊是國(guó)產(chǎn)mRNA獲批上市前，幾家頭部mRNA疫苗企業(yè)只是釋放出有限的訂單，“市場(chǎng)很快就會(huì)卷起來(lái)?！?/p>

首先卷起來(lái)的是本來(lái)就具備GMP級(jí)酶產(chǎn)能的企業(yè)。國(guó)內(nèi)這樣的企業(yè)不多，但他們已經(jīng)先一步跑馬圈地，拿下了第一波大廠(chǎng)訂單。從Moderna和BioNtech的經(jīng)驗(yàn)看，前者選擇了找全球最大的CDMO Lonza來(lái)代工生產(chǎn)，而后者則主要通過(guò)對(duì)外授權(quán)和在全球市場(chǎng)建廠(chǎng)來(lái)保障供給，國(guó)產(chǎn)mRNA新冠疫苗保供給的思路，大概率不會(huì)超出這兩類(lèi)。

mRNA疫苗廠(chǎng)商的訂單爭(zhēng)搶方面，除了艾博生物與愷佧生物之間的GMP蛋白酶（主要是加帽酶和T7轉(zhuǎn)錄酶）原料長(zhǎng)期合作外，2021年11月，近岸蛋白質(zhì)與玉溪沃森生物達(dá)成就mRNA疫苗項(xiàng)目原料酶供應(yīng)的深度戰(zhàn)略合作。此前，沃森生物在云南玉溪投資2.8億元建設(shè)mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化，用于由軍科院、艾博生物與沃森生物共同研制的mRNA新冠疫苗生產(chǎn)，一期產(chǎn)能為1.2億劑/年。至于同樣已經(jīng)開(kāi)建了產(chǎn)業(yè)基地的斯微生物、復(fù)諾健、康希諾等廠(chǎng)商的mRNA原料酶訂單將花落誰(shuí)家，給行業(yè)留下了懸念。

CDMO方面，2021年8月，近岸蛋白質(zhì)與凱萊英簽署協(xié)議，將共同打造mRNA體外轉(zhuǎn)錄、加帽修飾、LNP等一站式原料供應(yīng)體系。3個(gè)月后，博騰生物與愷佧生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方表示在mRNA藥物的研發(fā)、生產(chǎn)方面建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)及商業(yè)化進(jìn)程。2022年2月，博騰曾發(fā)布公告稱(chēng)，取得了輝瑞旗下Pfizer Ireland Pharmaceuticals合計(jì)6.81億美元的《采購(gòu)訂單》。

而輝瑞這家位于愛(ài)爾蘭的工廠(chǎng)，正是在全球布局的mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化基地之一。而凱萊英則在過(guò)去1年里因頻繁接到輝瑞的新冠口服藥訂單而業(yè)績(jī)大漲。據(jù)了解，在mRNA藥物的臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)階段，凱萊英可提供可靠的cGMP級(jí)別mRNA藥品生產(chǎn)服務(wù)以及cGMP級(jí)LNP原材料。

搶訂單之外是產(chǎn)能擴(kuò)建。盡管mRNA疫苗的供應(yīng)保障戰(zhàn)還沒(méi)有真的打響，原料廠(chǎng)商們都已經(jīng)提前上了產(chǎn)能。據(jù)了解，近岸蛋白GMP級(jí)mRNA體外合成及修飾原料，單批次產(chǎn)能千萬(wàn)人份，年產(chǎn)能可以達(dá)到50億人份。愷佧生物創(chuàng)始人王剛告訴動(dòng)脈網(wǎng)，在原有GMP車(chē)間和實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)上，公司新建的上萬(wàn)平方米上海臨港二期GMP車(chē)間也即將投產(chǎn)，“新車(chē)間預(yù)計(jì)6月可以投產(chǎn)，未來(lái)愷佧將具備幾十億人份的年交付能力?！?/p>

跨界而來(lái)的IVD原料商，會(huì)贏(yíng)者通吃嗎？

因?yàn)閙RNA原料酶這個(gè)單品市場(chǎng)足夠巨大，因?yàn)閲?guó)內(nèi)生命科學(xué)工具企業(yè)在過(guò)去2年的炙手可熱中積累下大量資金和資產(chǎn)，這一次，IVD原料企業(yè)也正躍躍欲試地準(zhǔn)備與GMP級(jí)酶企業(yè)同場(chǎng)競(jìng)技。

他們跨界而來(lái)的第一件事，便是建產(chǎn)能。據(jù)了解，諾唯贊為了更好的提供RNA合成原料用于mRNA疫苗，也投資建設(shè)了專(zhuān)門(mén)用于生產(chǎn)RNA合成試劑的GMP級(jí)別現(xiàn)代化工廠(chǎng)。畢竟有了mRNA原料酶技術(shù)平臺(tái)，不但可以從mRNA新冠疫苗市場(chǎng)分一杯羹，更等于拿下了后續(xù)蛋白替換療法、腫瘤免疫療法、小核酸藥物等市場(chǎng)的入場(chǎng)券。

第二件事，是建渠道。IVD原料廠(chǎng)商選擇另辟蹊徑。無(wú)論對(duì)于原本服務(wù)制藥或者服務(wù)IVD的原料廠(chǎng)商，mRNA原料酶都足夠新，這是市場(chǎng)給新參與者的窗口。翌圣生物副總裁周其好告訴動(dòng)脈網(wǎng)，盡管從IVD到mRNA，在技術(shù)、人才、市場(chǎng)準(zhǔn)入、渠道等方面都會(huì)存在壁壘，但mRNA相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)屬于新的領(lǐng)域，相關(guān)技術(shù)積累少，市場(chǎng)人才更少，都要重新去摸索，“渠道也同樣如此，要新去建立聯(lián)系?！笨傮w而言，除了常規(guī)的學(xué)術(shù)推廣，內(nèi)容營(yíng)銷(xiāo)、數(shù)字化推廣等方法紛紛上線(xiàn)。

比如翌圣生物開(kāi)通了網(wǎng)上商城，動(dòng)脈網(wǎng)觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，在翌圣商城里，常見(jiàn)的T7轉(zhuǎn)錄酶、加帽酶等，都出售了數(shù)百份，可見(jiàn)數(shù)字化營(yíng)銷(xiāo)在如此垂直的原料領(lǐng)域也可以發(fā)揮效能。而諾唯贊的藥物研發(fā)公眾號(hào)，自2021年以來(lái)，保持了關(guān)于mRNA技術(shù)、市場(chǎng)、產(chǎn)品內(nèi)容的快速更新，他們很快就在mRNA原料酶這個(gè)相對(duì)陌生的領(lǐng)域建立起了品牌認(rèn)知。

不過(guò)，從IVD向mRNA跨界并非易事。

首先，盡管對(duì)于習(xí)慣了多點(diǎn)開(kāi)花的IVD原料廠(chǎng)商而言，研發(fā)上線(xiàn)新產(chǎn)品不難，難點(diǎn)在于用嚴(yán)格的GMP管理體系去生產(chǎn)新產(chǎn)品。

新冠疫情爆發(fā)前，愷佧生物一直為國(guó)內(nèi)外的創(chuàng)新藥企提供藥物研發(fā)用重組蛋白，王剛告訴動(dòng)脈網(wǎng)，GMP要求門(mén)檻極高，要做出滿(mǎn)足工業(yè)用戶(hù)要求、符合申報(bào)條件、成本又具有競(jìng)爭(zhēng)力的GMP原料產(chǎn)品難度極大，國(guó)內(nèi)公司在這方面都相對(duì)薄弱，但這是成為頭部公司供應(yīng)商必須跨過(guò)的門(mén)檻。“在愷佧，我們一個(gè)GMP酶，需要近300個(gè)文件支持，至少得配置20%的總員工人數(shù)在質(zhì)量部門(mén)才能把事情做好?！蓖鮿偙硎荆琺RNA合成過(guò)程中使用的酶關(guān)鍵指標(biāo)的質(zhì)控，對(duì)下游企業(yè)的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性至關(guān)重要，并且隨著整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的逐漸發(fā)展和成熟，未來(lái)對(duì)酶的要求也會(huì)逐漸提高。

王剛指出，mRNA的產(chǎn)率會(huì)受到多重因素的影響，主要包括酶、模板（質(zhì)粒）、鎂離子、NTP等核心四要素，以及一些輔助因素，比如表面活性劑焦磷酸酶DTT、亞氰胺、陰陽(yáng)離子等。在具體操作中，每一個(gè)因素都有一個(gè)最適濃度，不同因素的最適濃度不是簡(jiǎn)單的疊加。比如，鎂離子和NTP，如果鎂離子濃度比較低，很有可能會(huì)被NTP耦合，造成T7能有效利用的鎂離子減少，最終導(dǎo)致低產(chǎn)率。所以在確定酶相關(guān)參數(shù)時(shí)，需要經(jīng)過(guò)多重篩選，從多因素的高低濃度，到關(guān)鍵因素的中高低濃度，再到某些精細(xì)篩選。據(jù)王剛介紹，愷佧生物為了提升酶篩選效率，還專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)了相關(guān)的數(shù)學(xué)模型來(lái)找到最優(yōu)化條件的buffer體系。

其次是對(duì)用戶(hù)需求的理解。翌圣生物的周其好告訴動(dòng)脈網(wǎng)，IVD原料廠(chǎng)商跨界到mRNA行業(yè)，一個(gè)可以復(fù)用的重要技能，就是參與到客戶(hù)項(xiàng)目中、深度理解客戶(hù)項(xiàng)目。不過(guò)，盡管IVD原料廠(chǎng)商的產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)習(xí)慣了定制化的工作方式，但具體到特定場(chǎng)景下用戶(hù)的偏好和要求，卻隔行如隔山。換言之，從IVD到mRNA，對(duì)內(nèi)的運(yùn)營(yíng)管理、對(duì)外的需求挖掘，都有繞不開(kāi)的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)。

實(shí)際上，在被mRNA新冠疫苗帶起來(lái)、被TriLink驗(yàn)證的這個(gè)巨大市場(chǎng)，其實(shí)沒(méi)有誰(shuí)是注定的贏(yíng)家。先發(fā)優(yōu)勢(shì)者需要設(shè)法應(yīng)對(duì)門(mén)外的闖入者，而跨界而來(lái)者，又有太多的知識(shí)點(diǎn)需要學(xué)習(xí)和把握。唯一可以確定的是，在國(guó)產(chǎn)mRNA新冠疫苗原料酶訂單被爭(zhēng)搶的過(guò)程中，屬于這項(xiàng)新技術(shù)的國(guó)產(chǎn)生態(tài)鏈，正在被建立和完善。

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