注：本文來自微信公眾號“市界”（ID：ishijie2018），作者：曾嘉藝，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。

“可惜君實(shí)生物失去了陳博這個靈魂人物?！币晃会t(yī)藥投資人感慨道。

4月1日，君實(shí)生物發(fā)布2021年財報。根據(jù)財報，君實(shí)生物2021年營收40.25億元，同比增長152.36%，但其九成營收都來自技術(shù)許可和特許權(quán)收入，而核心PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗（拓益）銷售額卻銳減58.96%，僅為4.12億元。

作為與恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物并肩的“國產(chǎn)創(chuàng)新藥四小龍”，君實(shí)生物2018年憑借拿下首個國產(chǎn)PD-1抗癌藥一舉成名，但這款產(chǎn)品的主導(dǎo)研發(fā)人員及公司創(chuàng)始人陳博卻沒親眼見證這一高光時刻，自2015年3月辭去總經(jīng)理職位后便逐步退出公司。

科學(xué)家出身的陳博，被稱為醫(yī)藥圈的傳奇，他不僅一手主導(dǎo)了首個國產(chǎn)PD-1誕生的立項、研發(fā)，在離開君實(shí)生物后，2016年又打造了一家專注自身免疫和腫瘤領(lǐng)域生物醫(yī)藥公司康諾亞，在高瓴等一眾資本的助推下，短短四年時間便將其送到港交所上市。

反觀沒了陳博的君實(shí)生物，繼PD-1后，還未推出重磅產(chǎn)品，主要藥物營收仍舊來自PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗。

遲遲未能盈利的君實(shí)生物僅靠這一款藥物的收入自然無法支撐當(dāng)前超48款產(chǎn)品的研發(fā)管線，從2013年至2021年，君實(shí)生物累計凈虧損達(dá)44.05億元。

對此一位醫(yī)藥投資人很直白地指出：“君實(shí)研發(fā)沒有陳博這樣的靈魂人物、執(zhí)行力也不如信達(dá)這樣強(qiáng)，在抗體相關(guān)領(lǐng)域管線覆蓋面這倆不在一個量級上，如果說信達(dá)已經(jīng)從biotech（以科學(xué)需求主導(dǎo)）邁進(jìn)了pharma（以市場主導(dǎo)）的門檻，那么君實(shí)還在門檻外?！?/strong>

沒了“靈魂人物”后

作為首個“國產(chǎn)PD-1”王者開局的君實(shí)生物，就是與陳博深度綁定的結(jié)果。

2014年，是被譽(yù)為劃時代抗癌神藥PD-1里程碑式的一年。

這年12月，藥企巨頭百時美施貴寶的Opdivo（稱為“O藥”）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，成為全球第一個上市的PD-1藥品。O藥之后，另一個藥企巨頭默沙東也成功研發(fā)出PD-1藥品Keytruda（俗稱“K藥”）。

之所以將其稱為“抗癌神藥”，是因?yàn)樗膹V泛性。在療效上，PD-1腫瘤免疫療法，就像人體內(nèi)的全能戰(zhàn)士，通過調(diào)節(jié)患者自身的免疫細(xì)胞，達(dá)到消滅癌細(xì)胞的目的。它不像小分子靶向藥那樣產(chǎn)生耐藥性。

既有療效，又有市場，彼時國內(nèi)PD-1江湖也正蠢蠢欲動。從PD-1抗體專利遞交時間上來說，君實(shí)生物是2013年6月26日，百濟(jì)神州是2013年9月13日，恒瑞醫(yī)藥是2014年11月14日，信達(dá)生物是2015年8月10日。

可以看出，君實(shí)生物提交的時間甚至比O藥獲得審批成功的時間還要提前。也就是說，國產(chǎn)PD-1的布局早已開始，而這則要?dú)w功于君實(shí)生物的創(chuàng)始人陳博。

基于生物制藥投入大、周期長、風(fēng)險高的行業(yè)屬性，“科學(xué)家與投資人”的管理組合成為行業(yè)“標(biāo)配”。陳博則擔(dān)當(dāng)著被稱為“金手指”的科學(xué)家角色。

出生于1974年的陳博，在成都讀完高中后，憑借優(yōu)秀的成績考入武漢大學(xué)生物系。2003年畢業(yè)于美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院，并取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。歷任復(fù)旦大學(xué)教授、禮來公司研究員、干細(xì)胞治療生物藥物公司資深研究員。

說陳博是一個“科研大牛”一點(diǎn)都不為過，在參與創(chuàng)辦君實(shí)生物之前，其在2011年成立了武漢華鑫康源生物醫(yī)藥有限公司，成功研發(fā)出了一款可預(yù)防或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗體藥物，隨后通過專利轉(zhuǎn)讓，賺到了創(chuàng)業(yè)的第一桶金1300萬元。

2012年12月，以陳博為核心團(tuán)隊的一眾人又創(chuàng)辦了君實(shí)生物，同時又拉來了善于資本運(yùn)作的熊俊父子。雖然曾有人質(zhì)疑過熊俊父子“是一對沒有任何生物學(xué)科背景的父子?！?/span>

但不可否認(rèn)的是，做創(chuàng)新藥，最需要的就是“錢”。在資本的運(yùn)作下，君實(shí)生物自2015年以來相繼登陸新三板、A股、港股，累計獲得融資額近100億元。

2018年12月，君實(shí)生物首個商業(yè)化產(chǎn)品拓益（商品名）在國內(nèi)獲批上市，成為首款國產(chǎn)PD-1。

（圖片來源：君實(shí)生物財報）

但這一“首發(fā)”優(yōu)勢并未持續(xù)多久，PD-1市場的爆發(fā)速度，遠(yuǎn)超乎預(yù)期。

2018年底至2019年，除君實(shí)生物外，信達(dá)生物的達(dá)伯舒、恒瑞醫(yī)藥的艾立妥、百濟(jì)神州的百澤安相繼獲批上市。

自此國產(chǎn)PD-1四小龍正式進(jìn)入商業(yè)化的同一起跑線。但誰也沒想到“醫(yī)保目錄談判”成為了拉開各家差距的“程咬金”。2019年，信達(dá)生物以“唯一”的PD-1玩家身份進(jìn)入醫(yī)保目錄，不僅將原來幾十萬元的醫(yī)藥費(fèi)用拉低進(jìn)入“十萬元俱樂部”，也借此實(shí)現(xiàn)了后來者居上。

從市場份額來看，恒瑞醫(yī)藥的艾立妥和信達(dá)生物的達(dá)伯舒牢牢占據(jù)國產(chǎn)PD-1市場份額的大半江山。而君實(shí)生物的拓益占比為12.9%。

適應(yīng)癥拓展是 PD-1 單抗銷售以及商業(yè)化空間的重要驅(qū)動因素。但為君實(shí)生物拿下PD-1“入場券”的靈魂人物的陳博在2015年便開始逐步退出君實(shí)生物，先是辭去執(zhí)行董事、總經(jīng)理一職，2017年又辭任首席科學(xué)家，最后于2018年12月君實(shí)生物登陸港交所之前正式退出。

對于陳博的離開，君實(shí)生物給出的解釋則是：“陳博認(rèn)為自身更適合初創(chuàng)企業(yè)的經(jīng)營管理，因而退出公司并自主創(chuàng)業(yè)。”

但實(shí)際上，不管是多么夢幻的團(tuán)隊組合，多么驚人的歷史成績，終究逃不過市場真正的“考驗(yàn)”。

“內(nèi)卷”后的下一個產(chǎn)品？

單就PD-1藥品來說，挑戰(zhàn)一直在變，尤其是還有很多不斷涌入的新玩家。

百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼總裁CEO吳曉濱曾稱該產(chǎn)品主要競爭不是價格，是產(chǎn)能。但在國產(chǎn)四款PD-1進(jìn)入醫(yī)保后，市場格局大變。

2020年，國產(chǎn)四小龍的PD-1產(chǎn)品均被納入醫(yī)保目錄，除信達(dá)生物外，其余三種國產(chǎn)PD-1單抗經(jīng)醫(yī)保談判后平均降價幅度超過85%，君實(shí)生物的特瑞普利更是創(chuàng)造單價“最低”記錄，降價至906.08元/支，卡瑞利珠降至2928元/支，普雷利珠降至2180元/支。

本來充滿商業(yè)想象力的明星產(chǎn)品，大幅降價后遜色不少。有行業(yè)人士調(diào)侃，直接千億規(guī)模變百億。

對于先入場的PD-1而言，擴(kuò)大適應(yīng)癥的范圍則是換取利潤空間的不二選擇，適應(yīng)癥可視作細(xì)分癌癥，適應(yīng)癥獲批越多代表藥品覆蓋的患者群體越多。簡單來說PD-1的適應(yīng)癥有多少，市場便有多大。

某外企醫(yī)學(xué)經(jīng)理曹博表示：“K藥在美國獲批的適應(yīng)癥超過20個了。”這帶來的收入也是源源不斷。2021年百時美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”全球銷售額分別高達(dá)75.23億美元和171.86億美元。

國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥則在適應(yīng)癥拓展上領(lǐng)先一步，憑借手握肺癌、肝癌、食管癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤四大重要適應(yīng)癥，2020年的PD-1產(chǎn)品銷售額達(dá)48.9億元，位列第一。

肺癌是中國第一大癌癥，WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國肺癌新發(fā)病例數(shù)為82萬人，占所有癌癥新發(fā)病例數(shù)的18%。

而君實(shí)生物奉行的是“小適應(yīng)癥到大適應(yīng)癥”的戰(zhàn)略，其PD-1產(chǎn)品拓益目前在國內(nèi)獲批的3項適應(yīng)癥包括二線治療黑色素瘤、三線治療鼻咽癌和二線治療尿路上皮癌。

但黑色素瘤和鼻咽癌并非“大癌種”。根據(jù)光大證券研報，中國皮膚黑色素瘤2020年新發(fā)人數(shù)僅為7714人，年發(fā)病增長率約為3%-5%；而鼻咽癌作為一種發(fā)生于鼻咽部粘膜上皮的惡性腫瘤，根據(jù)GCO統(tǒng)計，2020年中國鼻咽癌新發(fā)人數(shù)6.2萬人。

對于君實(shí)生物來說，目前其適應(yīng)癥的獲批種類低于恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物，后三家獲批適應(yīng)癥分別有6個、5個和4個。

為了拓展PD-1適應(yīng)癥，君實(shí)生物很舍得在研發(fā)上投入。2021年，君實(shí)生物的研發(fā)費(fèi)用較2020年的17.78億元增加至20.69億元，在整體營收中占比達(dá)51%。

誰更勝一籌？

當(dāng)前，君實(shí)生物真正賺錢的藥物還是只有一款PD-1的特瑞普利單抗，但從2021年的PD-1銷售額來看，君實(shí)生物已經(jīng)“掉隊”了。

在進(jìn)入醫(yī)保大幅降價后，各家PD-1產(chǎn)品的銷售額開始出現(xiàn)嚴(yán)重分化。信達(dá)生物的PD-1產(chǎn)品達(dá)伯舒2021年上半年收入大幅增長101%，至18.54億元；百濟(jì)神州的PD-1產(chǎn)品銷售額同比2020年增長56%，約16.21億元。

君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗的銷售額卻銳減近六成，較2020年的10.03億元減少至4.12億元。

對此君實(shí)生物也承認(rèn)：“2021年是公司商業(yè)化團(tuán)隊較為動蕩的一年?！?/strong>公開信息顯示，自2021年至今的15個月內(nèi)，段鑫、錢巍、褚楠這三位負(fù)責(zé)PD-1商業(yè)化的君實(shí)高管相繼離職。

對此，醫(yī)藥投資人士表示：“商業(yè)化能力是0到1的差距，這個坎不是誰都能邁的過去，而且也只有在特殊環(huán)境條件下才有可能?！?/span>

構(gòu)成君實(shí)生物2021年40億元營收的除了抗腫瘤藥物外，剩下90%的營收都來自技術(shù)許可和特許權(quán)收入，2021年共取得技術(shù)許可和特許權(quán)使用收入33.41億。

這筆技術(shù)授權(quán)收入主要來自“出海產(chǎn)品”埃特司韋單抗，不過它并非是君實(shí)生物獨(dú)家研發(fā)產(chǎn)品，這是一款單克隆中和抗體，由君實(shí)生物和中科院微生物所共同開發(fā)，治療和預(yù)防新冠肺炎。

君實(shí)生物通過將這款藥授權(quán)給藥企禮來，2021年獲得了高達(dá)23.65億元的技術(shù)許可及特許權(quán)收入。但值得注意的是，由于對奧密克戎變異株無效，美國曾終止該中和抗體的分發(fā)，最終又恢復(fù)了。

在2021年的財報中，君實(shí)生物并未披露這款產(chǎn)品在海外具體的銷售金額。

目前，君實(shí)生物又將重點(diǎn)放在了新冠口服藥VV116上。

這款新冠口服特效藥是由中國科學(xué)院上海藥物研究所、中國科學(xué)院武漢病毒研究所、中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、中國科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城、旺山旺水和君實(shí)生物共同研發(fā)。目前已進(jìn)入臨床三期。

如果成功，或許能成為君實(shí)生物一個有力的利潤增長點(diǎn)。

對于一家創(chuàng)新藥企來說，公司價值是研發(fā)驅(qū)動的，市值高不高，是看未來管線的品種。

離開君實(shí)生物的陳博，不僅在短短4年時間又做出了一家上市公司康諾亞，公司研發(fā)管線包括胃癌等腫瘤藥物和自身免疫領(lǐng)域，9個品種其中5個處于臨床。

進(jìn)展最快的核心產(chǎn)品是針對過敏性疾病的白介素4受體亞基(IL-4Rα)抑制劑CM310，將于2022年啟動III期臨床試驗(yàn)，并有望于2023年提交新藥上市申請（NDA）。

而君實(shí)生物除了PD-1傍身外，遲遲未能推出重磅產(chǎn)品，如今核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗銷售額也出現(xiàn)大幅下滑，太需要一個新的故事了。