頭頂科創(chuàng)板“創(chuàng)新藥第一股”光環(huán)的微芯生物，上市后股價(jià)已大跌約80%。

3月29日晚間，上市近三年的微芯生物發(fā)布2021年財(cái)報(bào)。根據(jù)財(cái)報(bào)，2021年微芯生物營(yíng)收為4.3億元，同比增長(zhǎng)59.74%；凈利潤(rùn)下滑29.19%，至2198.4萬(wàn)元，但扣非凈利潤(rùn)為-390.65萬(wàn)元。

作為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的一股“清流”，微芯生物深耕創(chuàng)新藥已經(jīng)21年了，相較動(dòng)輒虧損幾十、上百億的百濟(jì)神州、君實(shí)生物等抗癌“明星”藥企來(lái)說(shuō)，它是為數(shù)不多能夠?qū)崿F(xiàn)盈利的生物藥企。

然而，在創(chuàng)新藥火熱的當(dāng)下，即使微芯生物手握兩款國(guó)家1類(lèi)原創(chuàng)新藥，投資者卻不買(mǎi)單。自2019年8月12日以發(fā)行價(jià)20.43元/股成功上市后，微芯生物股價(jià)便從最高點(diǎn)125元/股一路震蕩走低，較2022年3月30日26.53元/股，跌幅達(dá)78%，市值已較高點(diǎn)蒸發(fā)404億元。其當(dāng)前109億元的市值不僅遠(yuǎn)不及1469億元的百濟(jì)神州，更不及3353億元的藥明康德。

作為中國(guó)原創(chuàng)藥的開(kāi)荒者，微芯生物怎么“掉隊(duì)”了？

科學(xué)家創(chuàng)業(yè)是醫(yī)藥行業(yè)的一種潮流。尤其是那些身懷一技之長(zhǎng)、醫(yī)藥背景資深的科學(xué)家們一出場(chǎng)就備受關(guān)注。百濟(jì)神州王曉東、信達(dá)生物俞德超、貝達(dá)藥業(yè)丁列明等醫(yī)藥企業(yè)在資本市場(chǎng)受到熱捧，與公司擁有重要科學(xué)家坐鎮(zhèn)有很大的關(guān)系。

同樣是2001年創(chuàng)業(yè)，在那個(gè)仿制藥發(fā)展的“黃金時(shí)代”，微芯生物的創(chuàng)始人魯先平卻屬于醫(yī)藥界“技術(shù)流”科學(xué)家，堅(jiān)持“只做原創(chuàng)藥”。當(dāng)時(shí)的他不認(rèn)同一起做創(chuàng)新藥起家的好友、藥明康德創(chuàng)始人李革，轉(zhuǎn)行去做醫(yī)藥界海歸派眼中“挖溝、鋪電纜”的能快速帶來(lái)現(xiàn)金流的CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）生意。

選擇不同，結(jié)果不同。在一位醫(yī)藥投資人看來(lái)：“微芯生物沒(méi)趕上最近5年以腫瘤免疫為主的大潮，再加上西達(dá)本胺雖然獲批上市，但卻沒(méi)有太多成為重磅產(chǎn)品的可能性?！?/strong>

“不走尋常路”

談及微芯生物，不得不提讓它一戰(zhàn)成名的藥品“西達(dá)本胺”。

這款于2014年獲批上市的原創(chuàng)小分子抗癌新藥，主要適應(yīng)癥為外周T細(xì)胞淋巴瘤后擴(kuò)展至乳腺癌，它不僅是中國(guó)歷史上第一個(gè)原創(chuàng)化學(xué)新藥，還與貝達(dá)藥業(yè)的“?？颂婺帷?、康弘藥業(yè)的“康柏西普”、恒瑞醫(yī)藥的“阿帕替尼”，共同被奉為國(guó)產(chǎn)自主創(chuàng)新藥突破的四大“標(biāo)桿”。

作為國(guó)內(nèi)第一款原創(chuàng)化學(xué)新藥，微芯生物的腳步雖遲，但這種進(jìn)步創(chuàng)新卻是實(shí)實(shí)在在的。像靠青霉素發(fā)家的輝瑞，憑借阿司匹林成名的拜耳……默沙東、羅氏等當(dāng)前全球TOP10的制藥企業(yè)大多都是從化學(xué)藥起家的。

目前我國(guó)創(chuàng)新藥的層次主要處于以仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的階段，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥以Me-too/better（在原研藥物基礎(chǔ)上進(jìn)行二次創(chuàng)新，簡(jiǎn)單地模仿/改進(jìn)）為主。根據(jù)華創(chuàng)證券研報(bào)，我國(guó)仿制藥銷(xiāo)售占比高達(dá)95%，創(chuàng)新藥銷(xiāo)售占比不過(guò)5%。

像恒瑞醫(yī)藥也是最開(kāi)始從仿制藥做起，然后向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型，而微芯生物一開(kāi)始就選擇了一條最難的路，直接從“First-in-class”（同類(lèi)首創(chuàng)）做起。2001年微芯生物成立之初，魯先平就確定了只做小分子創(chuàng)新藥的發(fā)展戰(zhàn)略。

所謂的小分子，是相對(duì)于大分子生物藥的概念，其最關(guān)鍵的特征之一是可以口服。不論是小分子還是大分子藥物，二者在醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)、應(yīng)用都非常廣泛，其中最受關(guān)注的還當(dāng)屬在抗癌藥領(lǐng)域。

有意思的是，微芯生物誕生的這一年，電影《我不是藥神》中的原創(chuàng)藥企諾華開(kāi)發(fā)的伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性髓性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤等疾病，成為全球第一個(gè)獲批上市的小分子靶向治療藥物。自此，小分子藥物開(kāi)發(fā)真正進(jìn)入靶向時(shí)代。

當(dāng)前主流的靶向藥有兩類(lèi)，一是大分子單克隆抗體如PD-1，多數(shù)情況下需要注射，研發(fā)成功率相對(duì)更高，但只能作用于細(xì)胞膜和細(xì)胞外的靶點(diǎn)；二是小分子靶向藥，一般口服攝入，能夠作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，但相對(duì)更容易產(chǎn)生副作用。

國(guó)盛證券研報(bào)指出，“腫瘤免疫療法將成為未來(lái)趨勢(shì)?！蔽⑿旧镆婚_(kāi)始雖然是立足小分子創(chuàng)新藥，方向也是主攻腫瘤，選擇的也是被業(yè)內(nèi)稱(chēng)為“藥中狙擊槍”的小分子靶向藥物，但相較于當(dāng)下火熱的PD-1、VEGFR、CTLA-4等腫瘤免疫靶點(diǎn)，微芯生物的選擇并非“主流”。

微芯生物的這款西達(dá)本胺，是全球首個(gè)亞型選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，HDAC抑制劑是一類(lèi)新的靶向抗癌藥，這類(lèi)藥物可使轉(zhuǎn)化細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯、分化、凋亡或活性氧相關(guān)的細(xì)胞死亡。

雖然西達(dá)本胺填補(bǔ)了我國(guó)治療T細(xì)胞淋巴瘤靶向藥物的空白，但其商業(yè)化之路卻走得并不順利。

從西達(dá)本胺2021年銷(xiāo)售數(shù)據(jù)來(lái)看，其淋巴瘤及乳腺癌患者近萬(wàn)名，累計(jì)銷(xiāo)售不過(guò)12億元。這已經(jīng)是上市6年的銷(xiāo)量，而2018年信達(dá)生物的PD-1獲批上市，第二年銷(xiāo)售額就超過(guò)10億元。

雖然這款西達(dá)本胺的商業(yè)化空間有限，但是在創(chuàng)始人魯先平看來(lái)，創(chuàng)新才是微芯生物的立命之本。對(duì)此，科學(xué)家出身的魯先平有著自己的執(zhí)念。

藥明康德向左，微芯生物向右

和當(dāng)前被資本市場(chǎng)追捧的百濟(jì)神州、信達(dá)生物等生物“明星”藥企不同，魯先平并沒(méi)有遇上中國(guó)新藥研發(fā)風(fēng)生水起的好時(shí)光。

回望中國(guó)近二十年醫(yī)藥創(chuàng)新的發(fā)展，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)始人大多都是生物醫(yī)藥科學(xué)家出身。毫無(wú)疑問(wèn)，這一波創(chuàng)新浪潮追本溯源下，人是最為關(guān)鍵的要素之一。

20世紀(jì)初，那一撥漂洋過(guò)?；貒?guó)創(chuàng)業(yè)的科學(xué)家有藥明康德的李革、康龍化成的樓柏良、泰格醫(yī)藥葉小平、開(kāi)拓藥業(yè)童友之、貝達(dá)藥業(yè)的丁列明等一大批我們熟知的企業(yè)家。

從科學(xué)家轉(zhuǎn)身成為藥企掌舵人，魯先平也是其中之一。出生于1963年的魯先平，稱(chēng)得上少年天才，16歲考上四川大學(xué)，就讀生物化學(xué)專(zhuān)業(yè)，25歲在協(xié)和完成博士學(xué)習(xí)，隨后赴美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校做博士后研究員。除了科研外，其在創(chuàng)立微芯生物之前，還有過(guò)兩次創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷，參與創(chuàng)建的美國(guó)Maxia藥物公司和Galderma Research生物技術(shù)公司，先后被大型藥企收購(gòu)。

魯先平在中國(guó)原創(chuàng)藥研發(fā)上走了不少?gòu)澛贰?/p>

一些藥企出現(xiàn)的虧損、缺錢(qián)、遭投資人施壓、如何將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新產(chǎn)品等等一系列難題，魯先平一個(gè)沒(méi)落下。

2000年，魯先平在中國(guó)工程院院士程京的邀請(qǐng)下回國(guó)創(chuàng)業(yè)，在完成首輪5000萬(wàn)元的融資后，第二年與幾個(gè)好友共同創(chuàng)辦了微芯生物，開(kāi)啟了原創(chuàng)藥研發(fā)之路。

當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)正是仿制藥的“黃金時(shí)代”，醫(yī)藥企業(yè)只要通過(guò)并購(gòu)整合和營(yíng)銷(xiāo)驅(qū)動(dòng)，就能“躺贏”。而當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥的主流是“仿制藥+技術(shù)轉(zhuǎn)移”，就是早期的CRO，藥明康德的李革正是借此成功轉(zhuǎn)型。

與藥明康德的李革選擇“賣(mài)鏟子”不同，魯先平則堅(jiān)持“只做原創(chuàng)藥”。而原創(chuàng)藥的研發(fā)是一個(gè)相對(duì)于仿制藥的概念，指的是從機(jī)理開(kāi)始源頭研發(fā)，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，具備完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，首次獲準(zhǔn)上市的藥物。

按照藥物研發(fā)的常規(guī)流程，一款藥物從確定靶點(diǎn)到最后審批上市的整個(gè)研發(fā)周期通常耗時(shí)十?dāng)?shù)年的時(shí)間。事實(shí)也確實(shí)如此，微芯生物目前兩款藥物西達(dá)本胺和西格列他鈉分別用了14年和17年才成功上市。

在新藥研發(fā)過(guò)程中，微芯生物幾度陷入資金告竭的窘境。而魯先平也面臨過(guò)投資者的施壓：要么公司直接清算，要么改做現(xiàn)金流好的外包服務(wù)。

在魯先平最困難的時(shí)候，已經(jīng)在CRO領(lǐng)域聲名鵲起的李革也曾向其“伸出援手”，但魯先平拒絕了。李革當(dāng)時(shí)提醒他“中國(guó)的大環(huán)境不適合做創(chuàng)新藥”，魯先平依舊沒(méi)有改變其想法。

在魯先平看來(lái)，CRO模式不是他作為一名科學(xué)家的理想以及回國(guó)創(chuàng)業(yè)的初衷：“我放棄美國(guó)的生活，離開(kāi)家人回中國(guó)創(chuàng)業(yè)，不是為了做CRO公司，而是為了改變中國(guó)沒(méi)有原創(chuàng)新藥的現(xiàn)狀?！?/strong>

但魯先平低估了在國(guó)內(nèi)做創(chuàng)新藥的難度。最終在投資人的施壓下，魯先平選擇了讓步，“以專(zhuān)利換資金”。

2006年，微芯生物以2800萬(wàn)美元的價(jià)格，將西達(dá)本胺的國(guó)外專(zhuān)利授權(quán)給美國(guó)生物技術(shù)公司滬亞生物，以維系持續(xù)研發(fā)所需要的資金。

毫無(wú)疑問(wèn)，這筆資金換取了微芯生物生存的機(jī)會(huì)，但也逼迫微芯生物不得不放棄“西達(dá)本胺”除中國(guó)外的所有國(guó)際市場(chǎng)。即使后來(lái)微芯生物曾與滬亞協(xié)商以3倍價(jià)格將專(zhuān)利授權(quán)收回，但對(duì)方卻一口回絕。

從結(jié)果來(lái)看，甩掉“技術(shù)精英”包袱的李革憑借“藥明系”穩(wěn)坐CRO龍頭，而拒絕李革300萬(wàn)投資的魯先平后來(lái)也承認(rèn)，“李革CRO這仗打得漂亮?！?/p>

如果說(shuō)藥明康德成功靠CRO翻身，那么微芯生物除了西達(dá)本胺，還能講怎樣的故事？

下一個(gè)故事在哪里？

資本市場(chǎng)往往需要一個(gè)漂亮的故事才能吸引投資者，毫無(wú)疑問(wèn)，微芯生物憑借西達(dá)本胺成功講述了一個(gè)中國(guó)原創(chuàng)藥崛起的故事。

但如果只有一個(gè)開(kāi)頭的漂亮故事而沒(méi)有一個(gè)完美的結(jié)果，投資者同樣會(huì)選擇迅速撤離。回歸到商業(yè)邏輯上，成立21年的微芯生物，僅成功上市兩款原創(chuàng)藥，分別為針對(duì)淋巴瘤以及乳腺癌的西達(dá)本胺和針對(duì)改善成人II型糖尿病患者的藥物西格列他鈉。

其中，西格列他鈉于2021年10月才獲批上市，營(yíng)收僅為325.8萬(wàn)元，占比不過(guò)1%。

根據(jù)財(cái)報(bào)，2021年微芯生物西達(dá)本胺片銷(xiāo)售收入3.87億元，占比90%，如果再加上西達(dá)本胺相關(guān)專(zhuān)利技術(shù)授權(quán)許可收入，合計(jì)占整體收入比重達(dá)到99%以上。

這意味著公司的主營(yíng)收入主要來(lái)自西達(dá)本胺這款藥品。這款藥品的首個(gè)適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。但PTCL屬于罕見(jiàn)病，患者人數(shù)相對(duì)較少。

目前全球范圍內(nèi)上市的抗腫瘤HDAC抑制劑共5款。平安證券指出，微芯生物的西達(dá)本胺是目前中國(guó)唯一治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的藥物（PTCL），2019年P(guān)TCL新發(fā)病例為2.32萬(wàn)人。

同時(shí)西達(dá)本胺作為二線(xiàn)治療藥物，只有一線(xiàn)治療方案無(wú)效了才會(huì)使用西達(dá)本胺進(jìn)行治療。外周T細(xì)胞淋巴瘤作為一種惡性的淋巴瘤，5年的總生存率僅為20%-30%，如果一線(xiàn)治療方案無(wú)效基本上生存希望渺茫，很多患者就不愿意繼續(xù)治療了。

這也意味著西達(dá)本胺銷(xiāo)售空間有限，根據(jù)平安證券研報(bào)給出的數(shù)據(jù)，在淋巴瘤以及乳腺癌兩種適應(yīng)癥上，西達(dá)本胺能夠達(dá)到的銷(xiāo)售峰值，分別為6.27億元和11.63億元，累計(jì)不超過(guò)20億元。

對(duì)于原創(chuàng)新藥這條路的艱難，魯先平也十分清楚，但在他看來(lái)，“將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新產(chǎn)品，這一過(guò)程一定是漫長(zhǎng)的，一定是虧錢(qián)的，這是商業(yè)的基本邏輯?！?/strong>

目前微芯生物是為數(shù)不多盈利的生物藥企，并且在研發(fā)上也舍得投入。2021年，微芯生物的研發(fā)投入為1.3億元，較2020年的0.92元增長(zhǎng)40%，雖然其研發(fā)投入相較“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥的17%高出不少，但與百濟(jì)神州、君實(shí)生物卻相差甚遠(yuǎn)。

要知道，創(chuàng)新藥的研發(fā)能力是企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，沒(méi)有持續(xù)不斷的好產(chǎn)品，企業(yè)不可能長(zhǎng)久。

微芯生物的另一款針對(duì)糖尿病患者的藥物西格列他鈉，想要突圍也并非易事。當(dāng)前治療2型糖尿病的藥物包括胰島素及其類(lèi)似物、雙胍類(lèi)等。該領(lǐng)域的藥物數(shù)量眾多。

就拿由默沙東研制的降糖經(jīng)典藥物西格列汀來(lái)說(shuō)，2006年獲批上市后，暢銷(xiāo)10多年，2020年西格列汀全球銷(xiāo)售額仍高達(dá)33億美元，在中國(guó)也有14億元的銷(xiāo)售額。

為了擴(kuò)大營(yíng)收規(guī)模，微芯生物目前也在積極拓寬核心產(chǎn)品西達(dá)本胺的適應(yīng)癥，除了淋巴瘤和乳腺癌兩個(gè)適應(yīng)癥外，其正在進(jìn)行用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療正在開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)，擴(kuò)展適應(yīng)癥用于非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合PD-L1治療正在準(zhǔn)備開(kāi)展II/III期臨床試驗(yàn)，以及正在國(guó)外進(jìn)行的其他腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。

根據(jù)興業(yè)證券研報(bào)，決定癌癥用藥能否成為重磅品種的主要因素有兩個(gè)：一是療效，臨床數(shù)據(jù)具有明顯優(yōu)勢(shì)的藥物；二是未滿(mǎn)足的需求市場(chǎng)足夠大。西達(dá)本胺優(yōu)勢(shì)并不突出。

此外，除了已上市的藥物，西奧羅尼也是微芯生物針對(duì)多種腫瘤的一個(gè)產(chǎn)品，目前正在開(kāi)展針對(duì)卵巢癌、小細(xì)胞肺癌的三期臨床試驗(yàn)。從當(dāng)前微芯生物的這些研發(fā)管線(xiàn)來(lái)說(shuō)，創(chuàng)新是其本色，但如何說(shuō)服市場(chǎng)還得拿出過(guò)硬產(chǎn)品。

面對(duì)投資者對(duì)股價(jià)不斷創(chuàng)新低的“憤慨”，魯先平再度展現(xiàn)出“科學(xué)家精神”，他表示：“如果你們是為了賺快錢(qián)，不要投微芯。如果你的資金充裕，愿意長(zhǎng)期投資，現(xiàn)在是投微芯非常好的機(jī)會(huì)。”

從目前產(chǎn)品來(lái)看，繼西達(dá)本胺之后，微芯生物的故事并不性感。從上市后一路下跌的股價(jià)看，不少投資者已經(jīng)用腳投票。但中國(guó)創(chuàng)新藥的故事才剛剛開(kāi)始，魯先平仍有翻盤(pán)的機(jī)會(huì)。