互聯(lián)網(wǎng)是有記憶的，電視廣告也不例外。

2017年，細(xì)心的網(wǎng)友們突然發(fā)現(xiàn)，霸王洗發(fā)水老板萬玉華的發(fā)際線似乎有點“高”。簡單來說，就是禿了。

很顯然，成龍大哥烏黑的亮發(fā)，并非是靠號稱可以防脫的霸王洗發(fā)水所賜。大哥也曾在宣傳片里說過“一開始是拒絕”的……

實際上，霸王洗發(fā)水翻車也正常。脫發(fā)的機理復(fù)雜，在那個年代根本沒有特效藥。

即便是如今，除了米諾地爾等個別臨床在用的產(chǎn)品，90%以上的防脫發(fā)產(chǎn)品，都只是智商稅罷了。

不過，隨著人們對脫發(fā)機制的研究越來越深，“禿友”們重新?lián)碛行惆l(fā)的希望越來越大。

日前，禮來和Incyte宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的產(chǎn)品JAK抑制劑巴瑞替尼，在治療嚴(yán)重斑禿患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中獲得積極長期結(jié)果。

在接受4 mg劑量巴瑞替尼治療的患者中，約40%的患者在接受治療36周后，頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%。而在治療之前，這一數(shù)字不到15%，效果顯而易見。這一療法已在今年2月獲得美國FDA授予的優(yōu)先審評資格。

憑借這一臨床結(jié)果，巴瑞替尼有可能成為首個獲批用于治療重度斑禿的特效藥。以皮炎適應(yīng)癥起家的巴瑞替尼，正奔向“醫(yī)美”這一新藍(lán)海。

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40%的禿頂患者被“治愈”

從禿頭到秀發(fā)茂盛，是多少斑禿脫發(fā)患者一直以來的夢想。JAK抑制劑幫助斑禿患者做到了這一點。

2019年，一位嚴(yán)重斑禿患者，在治療前和接受巴瑞替尼治療8個月后的表現(xiàn)（下圖），應(yīng)該會讓不少斑禿患者振奮。

不過，當(dāng)時巴瑞替尼治療斑禿的臨床試驗尚處于早期，究竟是巧合，還是藥物作用明顯，還有待三期臨床試驗結(jié)果的驗證。

如今，這一結(jié)論終于得到了證明：真實有效。

3月26日，巴瑞替尼治療重度斑禿的兩項三期臨床BRAVE-AA1、BRAVE-AA2積極的結(jié)果，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》期刊上發(fā)表。

臨床試驗結(jié)果顯示，巴瑞替尼的確能讓部分重度斑禿患者的毛發(fā)再生。

在看結(jié)果之前，我們首先來看一下，斑禿患者輕重緩急的定義：平均脫發(fā)工具嚴(yán)重程度（SALT）評分來表示。

評分越大，意味著脫發(fā)的比例越高。例如，SALT評分為50，即頭發(fā)缺失的面積超過50%。這一數(shù)字，也是重度斑禿患者的界限。

回到BRAVE-AA1、BRAVE-AA2臨床試驗。兩項實驗一共入組了1200名受試者，受試者的狀況，大概只比上圖A患者的情況稍好一點：

基線平均SALT為85.5%。即被頭發(fā)覆蓋的頭皮面積，占比僅有14.5%；并且，其中69.4%的受試者眉毛缺失，57.9%的受試者睫毛缺失。

接受巴瑞替尼治療36周后，見證奇跡的時刻到了。

巴瑞替尼治療重度斑禿受試者的主要終點是SALT評分小于等于20的比例。即頭發(fā)覆蓋面積，至少要超過頭皮面積的80%。

在BRAVE-AA1組中，4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼以及安慰劑組中，SALT評分小于等于20的比例分別為38.8%、22.8%、6.2%，BRAVE-AA2分別為35.9%，19.4%和3.3%。

也就是說，兩個組別中，高劑量組基本超過30%的受試者能夠煥發(fā)新生，而低劑量組中，約20%的受試者能夠擁有相對茂密的濃發(fā)。

另外，這些受試者中，接近四分之三達(dá)到頭皮毛發(fā)覆蓋90%以上。而且，超過四成受試者的眉毛和睫毛，完全再生或沒有明顯缺失。

雖然并非對于所有的重度斑禿患者都有效，但巴瑞替尼的治療結(jié)果，相對于斑禿患者無藥可救的困境，已經(jīng)非常不錯。

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JAK抑制劑的適應(yīng)癥外擴

脫發(fā)，早已成為當(dāng)今年輕人的一大困擾。而需要注意的是，盡管巴瑞替尼臨床效果不錯，但大部分脫發(fā)患者，不適用于巴瑞替尼。

頭發(fā)缺失的因素較多，絕大部分是因為雄性激素分泌過多的緣故。雄性激素中有一個叫“睪酮”的激素，會和人體的“Ⅱ型5α-還原酶”產(chǎn)生反應(yīng)，生成一種叫“二氫睪酮”的物質(zhì)。

二氫睪酮會作用于頭皮，讓毛囊萎縮閉合，導(dǎo)致頭發(fā)失去營養(yǎng)而變得細(xì)軟，最終輕易脫落，讓你感受到“禿如其然”的感覺。

而斑禿，在正常人中的患病比例大約只有2%左右，通常由遺傳或者免疫因素導(dǎo)致。簡單來說，就是免疫系統(tǒng)攻擊毛囊，導(dǎo)致患者頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。

斑禿具體的發(fā)病機制尚未完全研究清楚，主要認(rèn)為是免疫方面的細(xì)胞因子，包括干擾素γ和白細(xì)胞介素-15等誘發(fā)。

而這些細(xì)胞因子依賴于Janus激酶進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，因此恰好在JAK抑制劑巴瑞替尼的打擊范圍之內(nèi)。

作為一種JAK1 / 2抑制劑，巴瑞替尼可以通過結(jié)合JAK/STAT上三磷酸腺苷結(jié)合位點，阻止下游下游細(xì)胞因子受體的募集，減少斑禿潛在罪魁禍?zhǔn)椎纳伞?/p>

巴瑞替尼的成功，不僅給斑禿患者帶來福音，也證明了自己，具有進(jìn)一步擴展“能力圈”的可能。

JAK家族介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，與多種疾病相關(guān)，如腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病。

基于如此龐大的適用癥范圍，JAK成為全球最火熱的靶點之一。目前，巴瑞替尼的適應(yīng)癥為中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和中度至重度特應(yīng)性皮炎；如今，則有潛力成為重度斑禿的首款獲批療法。

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自免疾病治療藥物的星辰大海

巴瑞替尼的成功，也讓我們看到了，自身免疫疾病治療領(lǐng)域，有著更多差異化創(chuàng)新的機會。

人類的免疫系統(tǒng)，是一個多層面的網(wǎng)絡(luò)，功能多樣的細(xì)胞表達(dá)廣泛的受體陣列，共同發(fā)揮作用。

這也導(dǎo)致，當(dāng)某個“節(jié)點”出現(xiàn)問題時，就有可能引發(fā)多種類型的自身免疫疾病。與腫瘤藥物的精準(zhǔn)治療不同，自身免疫治療藥物，大都擁有一個共同點，即廣泛的作用性。

也就是，同一個靶向藥有可能治療多種免疫系統(tǒng)疾病?！八幫酢卑⑦_(dá)木單抗的誕生，便是建立在其超多的適應(yīng)癥之上。后來者JAK抑制劑，同樣是適應(yīng)證不少。

不過，由于自身免疫疾病的發(fā)病機制更加多元化，也更為復(fù)雜，導(dǎo)致適應(yīng)癥的探索并不充分，存在大量未滿足的臨床治療需求。

目前，全球大約有超過100多種自身免疫疾病被發(fā)現(xiàn)，但能夠有明確藥物治療的，還僅是極少一部分。

正如上文所說，斑禿至今尚未有一款治療藥物獲批上市。而像阿爾茲海默癥等超級難點，更是讓無數(shù)大藥廠折戟。

并且，主流的自身免疫藥物治療，大多只能起到緩解病癥的作用，例如多發(fā)性硬化癥等；甚至還存在副作用過大的問題，這也給后來者留下了更多空間。

2021年全球暢銷藥物中，共有8款重磅自身免疫產(chǎn)品躋身前30，銷售額總計高達(dá)596億美元。毋庸置疑，自身免疫疾病的市場是一片星辰大海。當(dāng)然，也充滿了荊棘與挑戰(zhàn)。

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