合成生物學(xué)作為前沿的科技生產(chǎn)方式，在全球鼓勵 ESG 和國家雙碳政策下，通過對傳統(tǒng)生產(chǎn)方式的替代和改良，能夠?qū)崿F(xiàn)極大程度的降本增效，在降低生產(chǎn)成本、提升產(chǎn)品品質(zhì)的同時，有效減少高污染和危險的化工生產(chǎn)所產(chǎn)生的負面影響，降低碳排放，實現(xiàn)生產(chǎn)的環(huán)境友好與動物友好。同時，合成生物學(xué)可以發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造全新的化學(xué)分子產(chǎn)品，打開了清潔、可持續(xù)、環(huán)境友好的想象空間。

作為一家早期投資機構(gòu)，我們希望打開更多對話，通過「創(chuàng)·享 CGC-XView」的主題系列活動，不定期邀請行業(yè)大咖、科學(xué)家、投資人參與線上或線下對話，與大家思想交流，觀點碰撞，互相激發(fā)。

3月20日，「創(chuàng)·享 CGC-XView」合成生物學(xué)專場 ① ，由華創(chuàng)資本投資人張志超博士對話來自美國領(lǐng)先合成生物學(xué)企業(yè) Amyris 的資深科學(xué)家張國暢博士、美國領(lǐng)先的基因編輯技術(shù)公司Metagenomi 的資深科學(xué)家林俊良博士，一起探討 “合成生物學(xué)底層使能技術(shù)在美國領(lǐng)先企業(yè)的產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新應(yīng)用”。

本次討論的話題包括：

之前的十幾年，合成生物學(xué)這個概念新出現(xiàn)時，整體上很掙扎。最近卻開始了上升勢頭，為什么資本要關(guān)注合成生物學(xué)？ 最近，已上市的幾家合成生物學(xué)龍頭企業(yè)，都或多或少在股價上遭遇了滑鐵盧，如何看這個現(xiàn)象？ 和互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)相比，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)的不同之處和難點有哪些？ 結(jié)合中國國情，中國公司如何打造平臺型的合成生物公司？如何平衡產(chǎn)品和平臺的關(guān)系？ 合成生物學(xué)的創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)，中美有哪些不同？ 美國合成生物行業(yè)的具體領(lǐng)先之處體現(xiàn)在哪些方面？中國合成生物行業(yè)有哪些優(yōu)劣勢？ 如何看待高通量和AI自動化對合成生物學(xué)的意義？ 近幾年酶或蛋白的開發(fā)平臺在美國有哪些變化？看到哪些行業(yè)創(chuàng)新？ 編輯技術(shù)在哺乳動物和微生物中應(yīng)用的差異性；分別存在哪些待解決的難點？ AlphaFold2 和 Rossata 開源后，給行業(yè)帶來哪些變化？蛋白質(zhì)平臺公司如何進一步突破？

本文摘取了當天直播嘉賓的部分精彩觀點，分享如下：

現(xiàn)任 Amyris Biology Department 資深科學(xué)家，專注于各類酵母和微藻分子遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)和細胞生物學(xué)技術(shù)和衍生產(chǎn)品開發(fā)。

合成生物學(xué)需要交叉背景協(xié)作

在互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)里，獨狼式的英雄人物是存在而且現(xiàn)實的。而合成生物學(xué)就完全不同了。這個行業(yè)如果要變現(xiàn)，需要一整套從上游到下游的設(shè)計和優(yōu)化，而每一步都需要幾乎完全不同的 skillsets。

DBTL cycle，已經(jīng)很長很復(fù)雜了。但這其實只是整個產(chǎn)業(yè)鏈中最上游的研發(fā)一環(huán)。僅僅在DBTL這個研發(fā)環(huán)節(jié)中，我們就需要各種不同的人才來組成一個高效的團隊。比如說在 Design 方面，會需要 Computer Scientist；在 Build 這一環(huán)，需要 Strain Engineer 和 Enzyme Engineer；在 Test 這一環(huán)，需要很多會做 High Throughput Screening 等懂得高通量篩選的人；在 Learn 這步，又需要很多的 Data Scientist。

高科技化加持的新型制造業(yè)

在這（DBTL cycle）之后，緊接著另一個非常難的環(huán)節(jié)：工業(yè)化放大。很多東東西在實驗室里是一個樣子，到了巨大的發(fā)酵罐里又是另外一個樣子。

Amyris 花了十多年的時間才通過成百上千人的努力和經(jīng)驗總結(jié)出了一套穩(wěn)定的放大方法。這個過程中燒的錢是無以估量的，這也體現(xiàn)在了公司的股價走勢上。所以從這個意義上來說，獨狼式的技術(shù)人才，在合成生物學(xué)的這個行業(yè)里，幾乎是不可能存在的。如果想創(chuàng)業(yè)成功，需要的是一整個高質(zhì)量的團隊，而且這里面每一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的高質(zhì)量人才都是必不可少的。我其實覺得可以把合成生物學(xué)理解成一種高科技化加持的新型制造業(yè)。大家都知道，實業(yè)或者說制造業(yè)，其實總是很難做的。不過話說回來，高風(fēng)險才會有高回報，一旦在這個行業(yè)歷經(jīng)艱難險阻創(chuàng)業(yè)成功，它的技術(shù)壁壘會很高的，別的公司很難簡單地去復(fù)制這個成功，所以得到的也會是壟斷式的回報。想想幾十、一百年前那些控制了能源命脈的石油大亨家族，是不是就有信心了？而且這個回報會隨著去石油化的過程越來越高。

因此，合成生物學(xué)行業(yè)要求無論是創(chuàng)業(yè)人還是投資人，都一定要有耐心和信心，而且更重要的是，要有承受風(fēng)險的能力。

回到剛才這個問題，做平臺還是產(chǎn)品？這兩者其實并不矛盾。像 Amyris 的起家，就是在最開始利用蓋茨基金會的投資做青蒿素時，順便把平臺的雛形搭起來了。對于一個初創(chuàng)公司來說，公司在一開始目標一定要放長遠。

我可以想象一個例子：一家國內(nèi)的合成生物學(xué)初創(chuàng)公司，一開始招一些很有才華、有經(jīng)驗的科學(xué)家，利用他們已有的經(jīng)驗，很快地生產(chǎn)出一個當前很值錢的分子。為了快速地量產(chǎn)、賺錢，可能不太注重平臺的搭建，而只專注于單獨一個分子。這樣，即使在短時間內(nèi)賺到一些錢，很快就會被其他更有潛力的頭部玩家用更好的菌種改造能力或者更好的高通量篩選能力超越。

所以，從一開始就應(yīng)該有搭建各種平臺的覺悟和恒心。市場是千變?nèi)f化的，一一個今天很值錢的分子，可能明天忽然就變得不值錢了。只有搭建了很好的上下游平臺，才能很快地適應(yīng)市場的變化，比競爭對手更快地達到目標。

而在研發(fā)人才方面，我們這個行業(yè)成功的根本，在于一個上下游都能打通的團隊。所以合成生物學(xué)這個行業(yè)屬于典型的高風(fēng)險、長周期，如果能堅持下來，把上下游平臺搭起來，還是未來可期的。

高通量篩選的意義

在合成生物學(xué)的 DBTL Cycle 里，高通量是很有意義的。合成生物學(xué)研究，本質(zhì)還是試錯，一家公司研發(fā)怎么才能比別家有優(yōu)勢呢？相比別人，試錯試得越快，優(yōu)勢就越大。例如，一個代謝通路里，你想發(fā)現(xiàn)一個酶活很高的新蛋白，能很好地催化反應(yīng)，提高菌種的生產(chǎn)率，那就需要去試很多種不同的酶，這些酶的來源可能是成百上千甚至上萬種不同的微生物。很多時候同時還要試它們不同的 Codon Optimizations。從這點看，高通量篩選的能力越好、越快，那肯定越有優(yōu)勢的。

其實高通量也是一個很大的籃子，什么都可以往里放。在做合成生物學(xué)的時候，每一步都需要用到高通量。設(shè)計高通量的科學(xué)家的夢想是做出來一個盡量沒有人工接觸的類似 Black Box 一樣的東西，從頭做到尾，我覺得這個方向還是很好的。因為確實可以節(jié)省很多時間，讓科學(xué)家們有更多的時間去思考，去做一些更好的設(shè)計，從而提高項目成功的幾率。

現(xiàn)任 Metagenomi 資深科學(xué)家，擅長基因及堿基編輯技術(shù)開發(fā)、蛋白工程、自動化高通量篩選。

美國的風(fēng)投，為夢想砸錢

美國投資人對這些看不到未來的產(chǎn)業(yè)，敢投資，敢砸錢。有些 Project 根本就是個夢想，比如我之前的公司的 Project 就是把天然氣里面的甲烷變成想要的化合物，變成蛋白、蛋白粉、膠原蛋白、維他命，技術(shù)上都可以做得到。但是怎么商業(yè)化？還有一段很長的路要走。但美國的資本敢砸錢，去投資他們想做的事。

合成生物學(xué)公司股價慘的原因

為什么現(xiàn)在合成生物公司股價會跌得這么慘？在我看來，主要還是 Business Strategy 的問題。我也跟國內(nèi)的一些投資人聊過，大家普遍的共識，做一家平臺公司，你到底有多少的客戶？這是要回答的問題。

做平臺 CRO，類似于半導(dǎo)體的晶圓代工生意，你要叫我做菌株，我?guī)湍阕?。那可能我們授?quán)簽約費用是多少以及之后的專利都要談清楚。最后要回到一個問題，你的客戶到底有多少？如果真的把這些產(chǎn)品做出來，客戶是全球，那市場是更大的。所以，我覺得 Business Strategy 非常重要。

研究工具：機器學(xué)習(xí)+高通量篩選

2021年我參加在硅谷 Protein Engineering 的會議，發(fā)現(xiàn)大家都在用機器學(xué)習(xí)協(xié)助蛋白工程，且非常有用。目前在美國做得最好的公司是 Codexis，這家公司只做蛋白，經(jīng)歷過 20 年的發(fā)展，已經(jīng)建立了很完善的系統(tǒng)去找酶，現(xiàn)在用機器學(xué)習(xí)加速酶的改善和優(yōu)化。他們在做的事情對于酶工程有很大的幫助。

（關(guān)于高通量）我覺得投入的資金、設(shè)備、人力是會得到相對回報的。像我做蛋白工程，有了自動化的平臺，可以快速地測很多，一個人沒有辦法做到。機機器不會累，可以減少人力所需的自動化工作，解放出空間給科學(xué)家來發(fā)揮更大的創(chuàng)造力。

我覺得高通量這個領(lǐng)域的夢想就是 Close-loop High-Throughput Automation System（基于云的高通量自動化系統(tǒng)）。美國已經(jīng)有些公司在做 Cloud-based 相關(guān)的事，我只需要在家里的電腦上操作，就可以拿到想要的結(jié)果。

產(chǎn)品 VS 平臺？

選擇產(chǎn)品時，可以看競爭對手。如果這個產(chǎn)物只有你從菌株里可以生產(chǎn)制造，它有足夠的市場，且市場足夠大，基本上生產(chǎn)出來就沒有人跟你競爭；但如果經(jīng)濟效益低，賣不到高單價，企業(yè)是很難生存下去的。

關(guān)于做產(chǎn)品還是做平臺，如果你是一個創(chuàng)業(yè)者，你想要的是什么？比如我所在的 CRISPR 領(lǐng)域，我們也可以單純做一家平臺公司，但做平臺的公司到最后面臨的問題，可能跟 Ginkgo 一樣，你的客戶有多少？

單純只是做平臺 CRO ，最終還是會面臨考驗。目前在美國做 principle 的公司大部分都是一路做到底，資本更看重的是最后的產(chǎn)品能不能做出來。如果只做 CRO 會很難，最后可能只有被收購，這跟國暢說的道理不沖突。如果你有能力，拿出一部分資源幫人家做 CRO，我覺得也可以。但我自己相信，產(chǎn)品更能創(chuàng)造最終的價值。

張志超博士負責華創(chuàng)資本合成生物學(xué)投資，并主導(dǎo)參與前沿科技和交叉學(xué)科領(lǐng)域的早期投資。張博士畢業(yè)于美國賓夕法尼亞大學(xué)，曾發(fā)表頂級學(xué)術(shù)論文十余篇，并擁有一級市場和企業(yè)戰(zhàn)略咨詢經(jīng)驗。

為什么要關(guān)注和投資合成生物學(xué)？

站在投資人的角度，華創(chuàng)資本的觀點主要包括三個方面：首先，ESG 或者雙碳政策，催化了合成生物學(xué)地較快落地和被關(guān)注；其次，合成生物學(xué)作為前沿科技生產(chǎn)方式可以對于傳統(tǒng)生產(chǎn)方式實現(xiàn)較大地降本增效；最后，合成生物學(xué)可以發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造全新的化學(xué)分子產(chǎn)品。部分合成生物學(xué)公司可以通過基因組挖掘去預(yù)測和發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造具有經(jīng)濟價值的新化合物，這將帶來極大的新市場和新供給，也極大地提高了合成生物學(xué)的想象空間和天花板。

創(chuàng)業(yè)公司一定要找到長板

石油行業(yè)是某些傳統(tǒng)行業(yè)的代表，合成生物學(xué)是新鮮事物，去打過去的這些大巨人的時候，會遇到一些挑戰(zhàn)。在我們看來，合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)公司一定要找到自己的長板，選擇更適合的切入點，才有希望贏得競爭。

合成生物學(xué)的非線性特征

關(guān)于互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)與合成生物創(chuàng)業(yè)的對比。一個互聯(lián)網(wǎng)公司，現(xiàn)在做一個小程序，可能不到一個月能夠上線，這個研發(fā)循環(huán)的周期短很多。但是，合成生物學(xué)差異挺大，包含了上游分子生物學(xué)，中游發(fā)酵，以及下游分離提取和產(chǎn)品開發(fā)等。每一個環(huán)節(jié)，都需要上下游的緊密配合，整個流程需要很長時間的迭代。因為生物化學(xué)動力學(xué)是非線性的，這個過程需要大量的積累和試錯。

長時間且持續(xù)積累的 know-how

在合成生物學(xué)行業(yè)，團隊的上下游全鏈條 know-how 的長時間且持續(xù)的積累尤其重要。如果只有其中部分環(huán)節(jié)的 know-how，則可能遇到難以落地閉環(huán)的情況。如果 know-how 積累是不連續(xù)或者短暫的，那么該花的時間、該走的路可能也很難節(jié)省。

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