跟現(xiàn)在二價(jià)HPV疫苗歡天喜地的獲批相比，還在“襁褓”中的國(guó)產(chǎn)HPV九價(jià)疫苗將在五六年后，“出生即內(nèi)卷”。

“懷胎”11年，國(guó)產(chǎn)HPV疫苗“老二”終于獲批上市。

3月24日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，沃森生物 （300142.SZ） 全資子公司旗下重組HPV二價(jià)疫苗正式獲批上市，目前中國(guó)大陸市場(chǎng)獲批使用的HPV疫苗增至5款。

二價(jià)已經(jīng)來(lái)了，國(guó)產(chǎn)九價(jià)還會(huì)遠(yuǎn)嗎？

和大部分人預(yù)想不同的是，一位專(zhuān)注于疫苗企業(yè)投資與并購(gòu)的行業(yè)人士告訴《財(cái)健道》，已經(jīng)有二價(jià)HPV疫苗上市的企業(yè)在九價(jià)的上市過(guò)程中可能快人一步，但距國(guó)產(chǎn)HPV九價(jià)疫苗真正大規(guī)模上市仍然需要5-6年的時(shí)間。

該人士指出，鑒于世衛(wèi)組織 （WHO） 提出了2030消除宮頸癌規(guī)劃，等HPV九價(jià)國(guó)產(chǎn)疫苗2027-2028年上市時(shí)，大部分潛在用戶應(yīng)該都已經(jīng)完成二價(jià)的接種了。

到那時(shí)，國(guó)產(chǎn)九價(jià)的主要市場(chǎng)，將是新生兒。問(wèn)題是，出生率處在斷崖下跌的通道中。

讓我們大膽猜測(cè)，等國(guó)產(chǎn)九價(jià)上市后，會(huì)從現(xiàn)在的“又貴又難約”變成廉價(jià)藥，藥企賠著本兒賺吆喝。

01 HPV九價(jià)疫苗上市背后審批標(biāo)準(zhǔn)卡住了時(shí)間窗口

國(guó)內(nèi)HPV在研產(chǎn)品管線豐富，但若無(wú)意外，國(guó)產(chǎn)九價(jià)疫苗第一股的“王座”候選人只在萬(wàn)泰生物 （603392.SH） 和沃森生物 （300142.SZ） 之間。

從臨床到上市，萬(wàn)泰生物的二價(jià)HPV疫苗走了近18年，沃森也花了快11年的時(shí)間。這為他們的九價(jià)疫苗贏得了遠(yuǎn)超國(guó)內(nèi)同行的先發(fā)桿位。

一款疫苗的上市之后，對(duì)相關(guān)群體產(chǎn)生的影響往往長(zhǎng)達(dá)5-10年的時(shí)間，因此疫苗產(chǎn)品的審批歷來(lái)較為復(fù)雜。

HPV疫苗一直以來(lái)就有兩種標(biāo)準(zhǔn)之爭(zhēng)。最早階段，WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)是以宮頸上皮癌前病變 （CRN） 2級(jí)及以上作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)，后來(lái)歐美、日本、印度等國(guó)則以抑制HPV持續(xù)病毒感染率作為臨床終點(diǎn)指標(biāo)。

2012年，葛蘭素史克 （GSK） 二價(jià)疫苗準(zhǔn)備在中國(guó)上市時(shí)，遇到的“關(guān)卡”就是因?yàn)閮煞N審批的博弈。直到2016年，GSK延長(zhǎng)了研究周期，才獲批登錄中國(guó)市場(chǎng)。對(duì)這段行業(yè)往事感興趣的 歡迎在后臺(tái)回復(fù)“HPV”，來(lái)聊聊宮頸癌疫苗的10年上市路。https://xueqiu.com/8965749698/72209960

2016年，WHO已經(jīng)對(duì)HPV疫苗的有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出更改，以病毒持續(xù)感染的數(shù)據(jù)取代癌變的數(shù)據(jù)作為終點(diǎn)指標(biāo)。

而CDE現(xiàn)行指導(dǎo)原則規(guī)定，若有以病變?yōu)榻K點(diǎn)上市的產(chǎn)品，其后續(xù)產(chǎn)品可以采用持續(xù)感染為終點(diǎn)，對(duì)于沒(méi)有產(chǎn)品上市的疫苗產(chǎn)品，則必須以病變作為臨床終點(diǎn)。

兩種標(biāo)準(zhǔn)背后，是臨床試驗(yàn)的時(shí)間長(zhǎng)短之分。HPV從感染到出現(xiàn)癌前病變，平均要5年，最長(zhǎng)10年，這也意味著疫苗上市前臨床試驗(yàn)至少需要5年；但如果以HPV持續(xù)病毒感染率作為臨床終點(diǎn)指標(biāo)，一般僅需12個(gè)月持續(xù)感染。

也就是說(shuō)，目前還沒(méi)有二價(jià)HPV疫苗獲批上市的其他廠家，必須以病變?yōu)榻K點(diǎn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而萬(wàn)泰生物和沃森因?yàn)橐呀?jīng)有產(chǎn)品上市，他們的高價(jià)疫苗就可以以抑制HPV持續(xù)病毒感染為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。后者比前者，省去了4年臨床時(shí)間。

萬(wàn)泰生物在近期的投資者調(diào)研紀(jì)要中表示，公司符合CDE提到的“有產(chǎn)品上市，后續(xù)產(chǎn)品采用持續(xù)感染為重點(diǎn)”這一情況，但最終還要取決于國(guó)家藥監(jiān)局的審批。

前述行業(yè)人士做出的時(shí)間預(yù)測(cè)依據(jù)正是來(lái)自于HPV疫苗背后的審批標(biāo)準(zhǔn)，在他看來(lái)，國(guó)內(nèi)報(bào)產(chǎn)最快也得1.5-2年，也就是說(shuō)，盡管萬(wàn)泰生物和沃森生物因?yàn)橛卸r(jià)產(chǎn)品上市而節(jié)約了臨床時(shí)間，也不可能很快就上市。

華西證券在近日的研報(bào)中提到，萬(wàn)泰生物九價(jià)HPV疫苗大概率將以持續(xù)感染作為臨床終點(diǎn)進(jìn)行申報(bào)上市，很有可能在2024年底或2025年初獲批上市，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗產(chǎn)品。

不過(guò)，在2021年9月在公眾平臺(tái)跟投資者互動(dòng)時(shí)，萬(wàn)泰生物對(duì)于III期臨床方案給出的時(shí)間規(guī)劃表是66-78個(gè)月，也就是5.5-6.5年。按照其2020年9月5日III期首例入組來(lái)看，萬(wàn)泰生物的九價(jià)應(yīng)該還有3-4年的時(shí)間才會(huì)進(jìn)入報(bào)產(chǎn)階段。

02 世衛(wèi)規(guī)劃在前留給國(guó)產(chǎn)九價(jià)的市場(chǎng)不多了

近一年來(lái)，HPV疫苗的熱度始終居高不下。

無(wú)論是各地免費(fèi)為適齡女性接種HPV疫苗，還是瑞科生物赴港上市，康樂(lè)衛(wèi)士沖刺北交所，背后產(chǎn)業(yè)和資本顯然都為這一尚未開(kāi)發(fā)完全的千億市場(chǎng)鼓足了勁。

萬(wàn)泰生物最新財(cái)報(bào)顯示，公司2021年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收57.5億元，其中疫苗板塊實(shí)現(xiàn)營(yíng)收33.6億元，貢獻(xiàn)了超過(guò)六成收入，毛利率更是高達(dá)92.55%。

不容忽視的是，國(guó)內(nèi)HPV疫苗市場(chǎng)長(zhǎng)期以來(lái)一直被默沙東和GSK兩家公司所掌控，直到2020年萬(wàn)泰生物二價(jià)HPV疫苗上市，國(guó)產(chǎn)替代步伐才開(kāi)始加快。國(guó)金證券研報(bào)顯示，2021年萬(wàn)泰生物二價(jià)HPV疫苗簽發(fā)批次達(dá)到65%，而GSK的二價(jià)HPV疫苗批簽發(fā)批次占比僅達(dá)到5%。

性價(jià)比和政府主導(dǎo)免費(fèi)接種這兩大因素正將國(guó)產(chǎn)HPV疫苗推向市場(chǎng)C位。

據(jù)《財(cái)健道》不完全統(tǒng)計(jì)，目前市場(chǎng)上涉及HPV疫苗研發(fā)的機(jī)構(gòu)超過(guò)15家，其中不乏研發(fā)高價(jià)HPV疫苗的廠家。他們能趕上這波市場(chǎng)擴(kuò)容期帶來(lái)的紅利嗎？

前述行業(yè)人士對(duì)于國(guó)產(chǎn)九價(jià)疫苗的未來(lái)增長(zhǎng)顯得并不樂(lè)觀。

他給《財(cái)健道》算了一筆賬，從目前各家進(jìn)度來(lái)看，國(guó)產(chǎn)九價(jià)疫苗大部分都要2027-2028年才能出來(lái)，那時(shí)候國(guó)內(nèi)市場(chǎng)是個(gè)什么情況呢？

從WHO2030消除宮頸癌規(guī)劃這個(gè)大前提來(lái)看，中國(guó)在2030年對(duì)于HPV疫苗的接種，甚至宮頸癌的早篩早檢都應(yīng)該已經(jīng)落地，大部分女性未來(lái)必然都會(huì)接種二價(jià)/四價(jià)。國(guó)產(chǎn)九價(jià)疫苗上市時(shí)，用戶只剩下兩種，已經(jīng)打過(guò)二價(jià)/四價(jià)的想要再升級(jí)，但主要市場(chǎng)還是每年的新生人口。

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2021年中國(guó)出生人口約為1062萬(wàn)，較2020年1200萬(wàn)出生人口減少約138萬(wàn)，下降11.5%。從下圖可以看出，未來(lái)人口增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯向下。

從近些年來(lái)的人口出生率看，九價(jià)疫苗的增長(zhǎng)空間跟當(dāng)下完全沒(méi)法比，市場(chǎng)太擁擠了。換言之，未來(lái)針對(duì)男性用戶的HPV疫苗有可能成為黑馬，因?yàn)獒槍?duì)的是新用戶群體。

默沙東去年9月就提交了針對(duì)男性用戶的九價(jià)HPV疫苗大規(guī)模臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，康樂(lè)衛(wèi)士針對(duì)男性的九價(jià)疫苗，也進(jìn)入了Ⅰ期臨床階段。

除了早早布局男性用戶之外，更多的HPV疫苗廠家將目光放在了全球市場(chǎng)，尤其是泰國(guó)、尼泊爾、菲律賓、埃及、墨西哥及若干個(gè)Gavi （全球疫苗免疫聯(lián)盟） 國(guó)家。

未來(lái)關(guān)于國(guó)產(chǎn)HPV疫苗企業(yè)的賽場(chǎng)不只在中國(guó)，還應(yīng)跟創(chuàng)新藥一樣關(guān)注全球市場(chǎng)。

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