新藥研發(fā)，九死一生。藥物研發(fā)失敗常有，但理想的成藥靶點不常有。

因此，在制藥界總會看到這樣的現(xiàn)象，即便一家藥企的藥物研發(fā)失敗后，還會有其他藥企在同一靶點繼續(xù)研發(fā)，試圖逆天改命。

FRα（葉酸受體α）就是這樣一個令藥企前赴后繼的靶點。

從90年代被發(fā)現(xiàn)至今，尚無任何針對FRα靶點的新藥獲批上市。并且，此前布局的巨頭希數(shù)折戟。默沙東、衛(wèi)材等頂級藥企開發(fā)的相關小分子偶聯(lián)藥物、單抗均宣告臨床失敗，終止研發(fā)。

接二連三的失敗，給FRα靶點蒙上一層陰影，但它的潛力不能忽視。

從理論上看，F(xiàn)Rα是一個理想的成藥靶點。因為它在正常組織中表達較少，但在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種實體瘤中過度表達。類似PD-L1，一旦在一種適應癥中取得成功，就可以如法炮制，擴展適應癥。

也正因此，仍有后來者在這個靶點上努力。隨著ADC技術逐漸成熟，ADC開始挑戰(zhàn)FRα。目前進度最快的FRα ADC藥物IMGN853距離上市僅一步之遙。

去年，百時美施貴寶與衛(wèi)材就FRα ADC藥物MORAb-202達成高達31億美元的合作，讓FRα靶點再次成為焦點。

國內(nèi)藥企也不甘落后。近兩年，華東醫(yī)藥、天士力紛紛先后以license in 的方式布局了FRα ADC；3月9日，百奧泰自研FRα ADC藥物臨床獲批。

與HER2 ADC賽道人滿為患不同，全球進入臨床的FRα ADC也僅有3款。因而選擇FRα靶點差異化進入ADC賽道，可以算是一種明智的打法。

新藥研發(fā)迷人之處就在于它的不可預測性。這一次，ADC能改變FRα靶點的命運嗎？

FRα靶點：巨頭絞肉機

葉酸是人體所必須的維生素之一，包括DNA合成修復和細胞分裂在內(nèi)的很多過程都需要葉酸。不過人體中并不存在葉酸，人體所需要的葉酸都需要從外界攝取。

外界攝入的葉酸則由葉酸受體介導，通過內(nèi)吞作用將葉酸運送到細胞質(zhì)中。葉酸受體家族成員有FRα、FRβ、FRγ和FRδ，其中FRα是最有望成為藥物靶點的受體。

原因在于，F(xiàn)Rα除了能夠運送葉酸，還是腫瘤細胞的“幫兇”。

在將葉酸送進細胞后，F(xiàn)Rα會轉移到細胞核中并充當轉錄因子，與順式調(diào)節(jié)元件結合，負責調(diào)控基因轉錄的部分關鍵DNA，直接調(diào)節(jié)癌細胞關鍵發(fā)育基因的表達。

此外，在癌細胞增殖、轉移的過程中，F(xiàn)Rα也起著推波助瀾的作用。

一方面，F(xiàn)Rα與葉酸結合后，會啟動細胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號網(wǎng)絡，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶 PEAK1 的磷酸化，以促進 ERK和STAT3的激活，二者都是調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、發(fā)育及分裂的信號。

另一方面，葉酸受體通過下調(diào)細胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，使得癌細胞發(fā)生轉移。

腫瘤要想不斷轉移，減少腫瘤細胞的黏附和增加運動能力是關鍵，而E-鈣粘蛋白越少，腫瘤的移動能力也就隨之增強。因此，理論上通過抑制FRα可以控制腫瘤的轉移、侵襲。

更重要的是，和其他熱門靶點一樣，F(xiàn)Rα也在正常組織中表達較少，在腫瘤組織中過度表達。

根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過表達的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。

正是這種在癌細胞和正常細胞中的差異表達，使得藥物只會集中于癌細胞進行攻擊，而不會傷及無辜。

種種因素疊加在一起，使得FRα顯示出成為一個理想靶點的潛力。不過理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感。

從90年代發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。

2013年，衛(wèi)材開發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，但在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比于化療，farletuzumab沒能達到主要終點。

而后，在另一項針對肺癌患者的臨床試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。

2014年，針對FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide再度宣告失敗。

Vintafolide是Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物，其通過葉酸與受體結合后內(nèi)化而增加腫瘤藥物濃度以治療卵巢癌。

當初默沙東對以Vintafolide寄予厚望，以1.2億美元的預付款，最高8.8億美元里程碑款，從Endocyte公司手里買下了Vintafolide的相關權利。

Vintafolide也曾得到歐洲藥品管理局的有條件批準，但最終因未達到主要終點無進展生存期而宣告失敗。

巨頭們接二連三的失敗無疑給FRα的前途蒙上了一層陰霾。

不過新藥研發(fā)本就九死一生，況且理想成藥靶點可遇而不可求，因而即便在多次失敗后，F(xiàn)Rα這一靶點仍未被放棄。

ADC：FRα靶點的拯救者

在單抗、小分子偶聯(lián)藥物紛紛失敗后，ADC藥物開始下場挑戰(zhàn)FRα靶點。

我們都知道，ADC藥物由抗體+毒素+連接子三部分構成，其中抗體彈頭起到導航作用，將ADC定點帶到腫瘤細胞中，而毒素則負責殺傷腫瘤細胞。

FRα在腫瘤中高表達、正常細胞低表達的特性，使其正好適合做ADC的彈頭。

自2018年以第一三共為代表的藥企在第三代ADC藥物取得突破后，ADC藥物便引爆了全球醫(yī)藥圈的競爭，整個市場也出現(xiàn)一些新的變化。比如，靶點越來越多，除了HER2、Trop2等重磅靶點，F(xiàn)Rα也加入到ADC藥物的研發(fā)進程中。

也許是因為看到了ADC藥物的潛力，衛(wèi)材沒有放棄farletuzumab單抗，而是將其開發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，毒素則采用艾日布林，二者之間通過可裂解連接子相連。

2021年6月，百時美施貴寶以6.5億美元首付款、24.5億美元里程碑，與衛(wèi)材就MORAb-202的開發(fā)與商業(yè)化達成合作。

在此之前的美國癌癥研究協(xié)會年會上，衛(wèi)材公布了MORAb-202在治療FRα陽性晚期實體瘤患者的I期臨床數(shù)據(jù)，其對晚期實體瘤患者ORR（客觀緩解率）高達45.5%，其中1位患者獲得完全緩解。

雖然沒有進行頭對頭試驗，但初步來看這一數(shù)據(jù)要好于ImmunoGen公司研發(fā)的IMGN853，后者在III期臨床試驗中ORR為22%。

IMGN853是目前研發(fā)進度最快，也是最接近上市的FRα ADC藥物，預計于2022年一季度向FDA遞交生物制品許可申請。

不過，IMGN853能走到今天也是九死一生。

2019年3月1日，IMGN853在作為單藥療法、治療鉑耐藥卵巢癌的III期臨床試驗未能達到主要終點，與化療相比，IMGN853未能在統(tǒng)計學意義上提高卵巢癌患者的無進展生存期。

但幸運的是，ImmunoGen公司發(fā)現(xiàn)，在表達中度或高水平FRα的患者中，與化療相比，IMGN853組患者呈現(xiàn)出更高的ORR（24% vs 10%）。

加之目前鉑類耐藥、貝伐珠單抗治療后的卵巢癌患者亟需新的治療手段，這成了IMGN853的突破口。

在與FDA溝通后，ImmunoGen選擇掉轉頭去進行FRα高表達患者的臨床試驗。

在名為SORAYA的單臂臨床試驗中，IMGN853單藥治療FRα高表達的鉑耐藥卵巢癌達到主要研究終點，確認的ORR為32.4%，中位緩解持續(xù)時間為5.9個月，其中5例完全緩解。IMGN853得以僥幸活下來。

不出意外的話，IMGN853將是首個成功獲批上市的FRαADC。

國內(nèi)藥企差異化打法切入ADC賽道

隨著IMGN853距離上市越來越近，F(xiàn)Rα ADC的成藥性也得到了證實，國內(nèi)也有越來越多的玩家加入這一賽道。

2020年10月，華東醫(yī)藥以4000萬美元預付款+2.65億美元里程碑付款，以及一定比例的銷售分成，獲得了IMGN853的中國權益。

2021年12月24日，天士力以4000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的里程碑付款，以及一定比例的銷售提成，獲得了美國Sutro研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002的中國權益。

此前在HER2、TROP2 ADC領域接連失利的百奧泰，再次殺回ADC領域。3月9日，百奧泰宣布其FRα ADC藥物BAT8006臨床獲批，用于治療晚期實體瘤患者。

對于后來者而言，面對極其擁擠的HER2靶點以及DS-8201的強大實力，仍想通過HER2、TROP2等靶點切入ADC賽道，幾乎不太可能。而根據(jù)insight數(shù)據(jù)，目前全球范圍內(nèi)進入臨床階段的FRα ADC也僅有三個。比賽才剛開始，誰都有可能是最后的贏家。

那么FRα ADC能滿足國內(nèi)藥企的想象嗎？事實上，雖然IMGN853即將獲批，但FRα ADC的挑戰(zhàn)仍然嚴峻。

這不，剛入局不久的天力士就打了退堂鼓。

2月28日，Sutro在年報中披露，天士力于2月表明將重新討論與Sutro關于FRα ADC新藥STRO-002的合作，二者牽手不過短短三月時間。

雖然年報中沒有披露天士力決定分手的具體原因，但推測可能和STRO-002的安全性問題有關。

根據(jù)Sutro最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，STRO-002三級及以上的不良反應高達78%，尤其是中性粒細胞減少的問題不容忽視。

在5.2mg/kg劑量組中出現(xiàn)了一例5級以上的不良反應，即患者因中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱（FN）死亡。

FN是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發(fā)癥。為此，Sutro調(diào)整了試驗方案，出現(xiàn)4級中性粒細胞減少時采取必要的劑量減少措施。

實際上，ADC藥物的血液毒性問題一直令人詬病，看起來FRα ADC也不能例外。這就要求后來者在開發(fā)FRα ADC時，既要做到藥物能夠發(fā)揮效果，又要控制住不良反應。

關于這一點，別說對于FRα這一冷門靶點，即使對HER2這種為人熟知的靶點而言，部分藥企目前仍無法做到。這也是FRα ADC玩家所面臨的，一個不小的挑戰(zhàn)。

不過，高風險往往也意味著高回報，如果能在FRα ADC走通，那么后來者就能夠通過差異化打法順利切入ADC賽道。至于在FRα ADC的競賽中，國內(nèi)玩家能否搶到一席之地？一切交由時間來檢驗。

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