在新冠大流行期間，如何保護(hù)我們年幼的孩子免遭感染，一直是各國(guó)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

通常來(lái)說(shuō)，人類想獲得針對(duì)某種的特異性抗體有兩種方式，要么是通過(guò)自然感染，要么是通過(guò)疫苗接種。 但是，我們顯然不會(huì)讓嬰幼兒冒著生病的危險(xiǎn)去主動(dòng)感染某個(gè)病毒，而對(duì)于 3 歲以下嬰幼兒，目前各國(guó)尚沒(méi)有新冠疫苗獲批使用。

是否還有其他可能的途徑，能盡快讓嬰幼兒甚至剛出生的新生兒獲得抗體呢？

如同哈利波特身上的血緣魔法，嬰幼兒的身上也有一種來(lái)自母親的天然保護(hù)—— 母?jìng)骺贵w。

抗體的「繼承」

在聊「血緣魔法」之前，我們先來(lái)聊一點(diǎn)關(guān)于免疫的基礎(chǔ)知識(shí)。

自打出生起，人類就處于一個(gè)充滿病原體的世界，包括各種有害細(xì)菌、病毒和真菌等。為了免遭感染，我們有一套非常復(fù)雜的免疫系統(tǒng)在抵御這些病原體。

這套免疫系統(tǒng)分為兩大部分——先天性免疫和適應(yīng)性免疫。

前者也叫非特異性免疫（或者固有免疫），是人類在進(jìn)化過(guò)程中逐漸建立起來(lái)的天然防御，是我們與生俱來(lái)的，不針對(duì)特定的病原體，比如皮膚、呼吸道黏膜和一部分免疫細(xì)胞（比如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）等；

后者也叫特異性免疫（或者獲得性免疫），是我們針對(duì)特定某種病原體產(chǎn)生的免疫，具體來(lái)說(shuō)就是由病原體的自然感染或者接種疫苗帶來(lái)的免疫力，又分為主要由 B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫（humoral immunity）和主要由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫（cellular immunity），前者主要作用是產(chǎn)生抗體，后者主要是 T 細(xì)胞反應(yīng)。

圖源：參考資料 3

而一些免疫細(xì)胞早在孕 9 周的時(shí)候就出現(xiàn)了。孕 13 周時(shí)，在胎兒的皮膚、脾臟、胸腺和肺部可以發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞——一種重要的抗原提呈細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)意味著，在妊娠的中早期，胎兒的免疫系統(tǒng)就已經(jīng)開始發(fā)育了。但問(wèn)題在于，特異性免疫，卻需要接觸病原體之后才能產(chǎn)生。

那么，胎兒的抗體從哪里來(lái)？

這里就不得不提到胎兒的金鐘罩——血胎屏障。血胎屏障能阻擋許多病原體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，避免感染，但同時(shí)卻允許母親的一些抗體（IgG）進(jìn)入胎兒體內(nèi)，形成胎兒內(nèi)在的保護(hù)。

也就是說(shuō)胎兒并不需要接觸病原體，就能從母親那兒「繼承」抗體。

在過(guò)去的研究當(dāng)中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有許多抗體可以通過(guò)血胎屏障，其中就包括母親接種流感疫苗之后形成的抗體。

2019 年一項(xiàng) Meta 分析表明，孕晚期接種流感疫苗的孕婦，其新生兒體內(nèi)血凝素（流感病毒表面的蛋白）抑制抗體上升的水平更高，并且在孕晚期接種流感疫苗更有利于將抗體傳遞給胎兒。

因此，在許多國(guó)家的指南當(dāng)中， 孕婦也是流感疫苗的優(yōu)先接種人群——這既是為了保護(hù)媽媽自己，也是為了保護(hù)肚子里的寶寶。

而新冠大流行期間，同樣的問(wèn)題也再次受到關(guān)注——針對(duì)新冠病毒的抗體，能否實(shí)現(xiàn)母嬰傳播？

換句話說(shuō)，母親接種了新冠疫苗或自然感染后，能否將自己的抗體傳遞給寶寶呢？

最新研究：孕期接種新冠疫苗，嬰兒體內(nèi)抗體更持久

2022 年 2 月 7 日，哈佛大學(xué)發(fā)表在 JAMA 上的一項(xiàng)研究告訴了我們答案。

這項(xiàng)研究由哈佛大學(xué)附屬的麻省總醫(yī)院和布列根和婦女醫(yī)院共同開展， 納入了在懷孕 20 至 32 周時(shí)感染過(guò)新冠病毒或接種過(guò)疫苗的孕婦。之所以選擇這個(gè)期間，是因?yàn)檫^(guò)去的研究表明，此時(shí)抗體更容易通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)移給胎兒。

研究人員收集了嬰兒出生時(shí)母親的血液樣本和臍帶血樣本，并收集了嬰兒出生后 2 個(gè)月及 6 個(gè)月的毛細(xì)血管血清樣本，使用 ELISA 法檢測(cè)抗新冠病毒 S 蛋白 IgG 抗體滴度（下面簡(jiǎn)稱抗體）。最終，有 12 名感染過(guò)新冠病毒和 72 名接種過(guò)新冠疫苗的母親被納入研究。

研究結(jié)果表明：

- 相比于自然感染的母親，接種過(guò)疫苗的母親在分娩時(shí)，其體內(nèi)或臍帶血內(nèi)的抗體水平更高。

- 接種過(guò)疫苗的母親生下來(lái)的嬰兒，在出生 2 個(gè)月后有 98% 可以檢測(cè)到保護(hù)性抗體。

- 同樣，接種過(guò)疫苗的母親生下來(lái)的嬰兒，體內(nèi)的抗體水平也更加持久：在出生 6 個(gè)月后，57% 的嬰兒體內(nèi)仍有可檢測(cè)到的抗體，相比之下，在自然感染了新冠病毒的母親生下來(lái)的嬰兒中，這個(gè)比例只有 8%。

圖源：參考資料 1

這項(xiàng)研究意味著， 母親在懷孕時(shí)候接種新冠疫苗，不僅可以將抗體轉(zhuǎn)移到嬰兒體內(nèi)，轉(zhuǎn)移抗體的質(zhì)量，比起自然感染新冠的母親，還要更勝一籌。

而抗體的持久性是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。

之所以選擇「6 個(gè)月」這個(gè)時(shí)間點(diǎn)，是因?yàn)槟壳吧袥](méi)有新冠疫苗獲批運(yùn)用于 3 歲以下兒童（臨床試驗(yàn)最大也只對(duì) ≥6 個(gè)月兒童），就算是已經(jīng)非常成熟的流感疫苗，獲批的年齡下限也是 6 個(gè)月。

因此，對(duì)于處在 0～6 個(gè)月時(shí)期的嬰兒來(lái)說(shuō)，從母親那里傳承下來(lái)的抗體，對(duì)抵御新冠病毒而言至關(guān)重要。

而在出生后，母親仍有一種特殊的途徑可以不斷將抗體傳遞給嬰兒——哺乳。

2021 年 11 月 10 日，紐約大學(xué)和羅切斯特大學(xué)發(fā)表在 JAMA Pediatrics 上的 一項(xiàng)研究表明，從 77 名母親（感染組 47 名，疫苗組 30 名）的乳汁中發(fā)現(xiàn)了高水平的 IgA 抗體或 IgG 抗體， 而在活病毒中和試驗(yàn)中，這些抗體都可以中和病毒。

圖源：參考資料 2

IgA 是母乳中的絕對(duì)主力，占了所有抗體的 90%，稱為分泌性 IgA（Secretory IgA, SIgA），在初乳中的含量最高。

SIgA 隨乳汁進(jìn)入新生兒及嬰兒胃腸道，由于它主要以雙體形式存在，連接兩個(gè) IgA 的是分泌性組分( Secretory component, Sc），可防止 SIgA 免受蛋白分解酶的作用。

因此，SIgA 可以不受胃酸和消化酶破壞，而粘附于其腸道粘膜上，通過(guò)粘膜吸收直接進(jìn)入嬰兒血液循環(huán)， 再經(jīng)由各系統(tǒng)的粘膜上皮細(xì)胞分泌——比如呼吸道粘膜、泌尿道粘膜，從而防止相應(yīng)部位的感染。

JAMA Pediatrics 的這項(xiàng)研究表明， 母親體內(nèi)的新冠抗體不僅可以通過(guò)血胎屏障傳遞給寶寶，還能通過(guò)母乳喂養(yǎng)傳遞。

雖然母乳的新冠抗體會(huì)給寶寶形成多大的保護(hù)，目前還在研究當(dāng)中，但是這些研究共同表明一點(diǎn)——

母親，通過(guò)她的一切途徑，努力將保護(hù)她自己的抗體傳遞給寶寶。

孕婦到底要不要接種新冠疫苗？

在有效性之外，孕婦同樣需要考慮新冠疫苗的安全性。

不列顛哥倫比亞大學(xué)的研究人員在 medRxiv 上，發(fā)表了目前最大規(guī)模的孕婦新冠疫苗安全性分析。

研究數(shù)據(jù)來(lái)自于 CANVAS（加拿大國(guó)家疫苗安全網(wǎng)絡(luò)），研究人員通過(guò)電子郵件收集接種者在疫苗接種后 7 天內(nèi)的不良反應(yīng)，尤其是重要健康事件 （significant health event，指的是由于健康問(wèn)題導(dǎo)致曠工/ 曠課或者需要見(jiàn)醫(yī)生的情況）。

研究收集了 CNVAS 中 15～49 歲在懷孕期間接種兩種 mRNA 疫苗（輝瑞和 Moderna）的女性信息，并設(shè)立了未接種疫苗孕婦作為對(duì)照組。研究結(jié)果表明：

- 4.0%（226/5597） 的孕婦在接種第一針 mRNA 疫苗后出現(xiàn)重要健康事件，而 7.3%（227/3108） 出現(xiàn)在第二針之后，而未接種疫苗孕婦的比例是 3.2%（11/339） ；

- 與未接種疫苗的孕婦相比，孕婦在接種第二針 Moderna 疫苗后發(fā)生重要健康事件的概率升高 （調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比aOR4.4） ，但是再接種第一針 Moderna 疫苗或者任何一針輝瑞疫苗則沒(méi)有。

- 與未懷孕的女性相比，孕婦在接種任何一針 mRNA 疫苗后發(fā)生重要健康事件的概率降低，第一針 aOR 0.63，第二針 aOR 0.62。

- 如果局限于需要醫(yī)療護(hù)理的事件時(shí)，所有隊(duì)列都沒(méi)有顯著差異。

而在很多人關(guān)心的疫苗是否導(dǎo)致流產(chǎn)/死產(chǎn)（mscarriage/ stillbirth）問(wèn)題上，研究顯示， 大多數(shù)妊娠丟失都出現(xiàn)在孕早期（73/83，88%），接種任何一種疫苗后 7 天內(nèi)的孕婦（1.5%）與未接種疫苗（2.1%）的孕婦沒(méi)有顯著差異。而其他不良妊娠事件（比如陰道出血、胎心率異常和胎動(dòng)減少）在任何一種 MRNA 疫苗接種后 7 天內(nèi)都很少報(bào)道。

結(jié)果表明， mRNA 疫苗對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)具有良好的安全性。

而我國(guó)廣泛接種的滅活疫苗方面，2021 年 12 月 17 日，科興與巴西 IQVIA 在 medRxiv 平臺(tái)發(fā)布了預(yù)印本文章研究， 從巴西疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（SI-EAPV）中，收集了 2021 年 4 月至 2021 年 8 月共計(jì) 3333 例疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)進(jìn)行分析。

結(jié)果顯示，在孕產(chǎn)婦中，不良事件的總發(fā)生率為 309.4/10 萬(wàn)劑（95%CI：297.23，321.51） ，其中 90.65% 為非嚴(yán)重事件。孕產(chǎn)婦事件發(fā)生率為 4.78%，包括自然流產(chǎn)（2.37%）、妊娠出血（0.76%）和新生兒死亡（0.52%）。

研究顯示，在巴西國(guó)內(nèi)的四種疫苗（科興、輝瑞、阿斯利康、強(qiáng)生）中，科興新冠滅活疫苗的不良事件發(fā)生率最低（74.08/10 萬(wàn)劑，95%CI：63.47，84.69）。

不過(guò)，對(duì)于孕婦是否接種新冠疫苗這個(gè)問(wèn)題，需要考慮疫苗類型以及當(dāng)?shù)匾咔轱L(fēng)險(xiǎn)，遵循當(dāng)?shù)氐囊呙缃臃N策略。

目前，美國(guó) CDC 建議孕婦、母乳喂養(yǎng)者、正在備孕或?qū)?lái)可能懷孕的人接種新冠疫苗，「孕婦應(yīng)按時(shí)完成接種新冠疫苗，包括按時(shí)接種新冠加強(qiáng)針」。WHO 也表示，孕婦、正在備孕者和母乳喂養(yǎng)者可以接種新冠疫苗。

而根據(jù)我國(guó) 2021 年 3 月 29 日發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》，對(duì)于育齡期和哺乳期女性建議， 如果在接種后懷孕或在未知懷孕的情況下接種了疫苗，不推薦因此終止妊娠；對(duì)于有備孕計(jì)劃的女性，不必僅因接種新冠病毒疫苗而延遲懷孕計(jì)劃。

同時(shí)，建議對(duì)新冠病毒感染高風(fēng)險(xiǎn)的哺乳期女性（如醫(yī)務(wù)人員等）接種疫苗。哺乳期女性接種新冠病毒疫苗后，建議繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。

額頭上的閃電

人體的免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，迄今為止，我們對(duì)這些抗體傳遞的機(jī)制仍不完全明確。

母親的抗體保護(hù)著嬰兒。從理性上說(shuō)，這是一種免疫系統(tǒng)對(duì)抗外來(lái)病原體的機(jī)制；從感性上來(lái)說(shuō)，這是母親對(duì)于孩子最原始也最強(qiáng)大的呵護(hù)。

這些研究在為新冠疫苗接種提供重要參考的同時(shí)，也在展示著，花了幾十萬(wàn)年時(shí)間最終走到食物鏈頂端的智人，是如何用自己生命的一切力量保護(hù)幼仔。

就像莉莉?yàn)楣ㄌ厥┱沟难壞Х?，擊退了伏地魔最兇惡的阿瓦達(dá)索命咒一樣—— 在這個(gè)世界上，最早為你擊退各路惡魔的，是你的母親。（策劃：z_popeye，監(jiān)制：gyouza）

圖源：《哈利波特》電影截圖

致謝：本文經(jīng)《漫話疫苗》聯(lián)合作者@鹵煮疫苗 專業(yè)審核

題圖來(lái)源：《哈利波特》電影截圖

參考資料：

[1]Shook LL, Atyeo CG, Yonker LM, et al. Durability of Anti-Spike Antibodies in Infants After Maternal COVID-19 Vaccination or Natural Infection. JAMA. Published online February 07, 2022. doi:10.1001/jama.2022.1206

[2]Young BE, Seppo AE, Diaz N, et al. Association of Human Milk Antibody Induction, Persistence, and Neutralizing Capacity With SARS-CoV-2 Infection vs mRNA Vaccination. JAMA Pediatr. 2022;176(2):159–168. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.4897

[3]Cox, R.J., Brokstad, K.A. Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19. Nat Rev Immunol 20, 581–582 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00436-4)

關(guān)鍵詞：