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編者按：人類從最初探索生物遺傳的奧秘，解開遺傳密碼，到如今利用生物技術編輯 DNA，治療疾病，我們已經取得了偉大的進步，在這個過程中也誕生了很多位諾貝爾獎獲得者。如今，生物技術發(fā)展日新月異，而科技的發(fā)展能進一步推動生物技術的發(fā)展。生物技術和科技這兩個行業(yè)的融合是未來十年的顯著趨勢。由于文章篇幅較長，故拆分成上下兩篇，本文是下篇。本文來自編譯，希望對您有所啟發(fā)。

2011 年，馬克?安德森(Marc Andreessen)在《華爾街日報》(Wall Street Journal)上發(fā)表了一篇文章，并說了一句著名的話：“軟件正在吞噬世界?！彼J為，軟件領域的幾個關鍵技術已經足夠成熟，可以在全球范圍內提供軟件解決方案，并改變各個行業(yè)。

那時候我們正處于一場快速廣泛的技術和經濟變革之中，在這場變革中，軟件公司正準備統(tǒng)領經濟的很大一部分。

十年后，我們意識到安德森確實把錢投到了正確的地方。

2019 年，安德森?霍洛維茨基金(Andreessen Horowitz)的三位合伙人也有類似的想法。但與軟件無關。他們發(fā)表了一篇文章，并借用安德森的文字游戲造了一個新句子：“生物學正在吞噬世界?！庇捎诮鼛资陙淼目茖W突破，我們積累了足夠的知識和開發(fā)的技術，這些技術持續(xù)顛覆了包括醫(yī)療保健、食品、農業(yè)、紡織和制造業(yè)在內的各個行業(yè)。

今天的生物技術就像 50 年前的信息技術一樣，即將觸及我們所有人的生活。就像軟件一樣，生物學總有一天也會成為所有行業(yè)的一部分。

那么到底發(fā)生了什么？什么樣的科技突破助長了這種樂觀情緒？讓我來梳理一下推動人類走到今天這一步的主要事件。在上篇中，我們梳理了DNA的發(fā)現(xiàn)過程，并介紹了基因組編輯技術，在下篇中，我們會聚焦基因技術與基因工程在現(xiàn)代及未來的發(fā)展。

3. 基因技術與基因工程的誕生

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1972 年 11 月，美國加利福尼亞大學生物化學家赫伯特·博耶爾（Herbert Boyer）參加了美日關于質粒的聯(lián)合會議。博耶爾是限制性內切酶方面的專家，他提出了切割 DNA 分子的方法，使其末端不是鈍的，而是粘的，因而更容易與其他 DNA 片段連接。他遇到了斯坦福大學醫(yī)學教授斯坦利·科恩(Stanley Cohen)，科恩研究的是質粒，他提出了一種方法，可以讓細菌吸收質粒，并與細菌一起復制。

這兩位科學家開始對彼此的工作感興趣，并意識到他們可以在一個項目上合作，這個項目后來將產生基因工程：他們分離質粒，使用限制性內切酶 EcoRI 切割它們，并將一個新的基因插入切口中，形成一個新的環(huán)。然后，帶有改良 DNA 的質粒被傳遞給細菌，使它們對抗生素四環(huán)素產生抗性。然后將這種細菌與含有四環(huán)素的培養(yǎng)基混合，只有含有這種新基因的細菌存活了下來。

這種包含新基因的“新”DNA 被稱為重組 DNA，而構建它的一整套方法被稱為分子克隆。這些發(fā)現(xiàn)意義重大，因為它們允許科學家將感興趣的基因插入細菌中，并將其用作生產蛋白質的工廠。

1976 年，赫伯特·博耶爾(Herbert Boyer)察覺到了一個巨大的機遇，離開學術界，與風險投資家羅伯特·斯旺森(Robert a . Swanson)共同創(chuàng)立了基因泰克公司(Genentech)?；蛱┛斯臼且患依梅肿涌寺〖夹g生產第一個人工合成人類胰島素的生物技術公司，后來又生產了第一個人工合成的人類生長激素。

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人們對生物技術的興趣突飛猛進，第一波炒作沖擊了市場?；蛱┛耸堑谝患疑鲜械纳锛夹g公司，第一天上市就取得了巨大的成功。短短一小時內，其股價就從 35 美元飆升至 88 美元，收于 71.25 美元。一個新的時代開始了。

其他主要的生物技術公司成立于 80 年代，如安進公司（Amgen）、吉利德科學公司（Gilead Sciences）、新基公司（Celgene）、福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)和再生元制藥公司（Regeneron Pharmaceuticals）?？茖W突破不斷擴大，包括：

默克公司(Merck & Co.)科學家研制的基因工程疫苗(抗乙型肝炎)(1986 年)

加州理工學院的胡德(Leroy Hood)及漢卡匹勒(Michael Hunkapiller)發(fā)明的 DNA 自動定序儀(1980-1981)

弗雷德·桑格（Fred Sanger）和同事發(fā)明的桑格測序法 (1977)

卡里·穆利斯(Kary Mullis)發(fā)明的聚合酶鏈式反應法(PCR)(1983)

亞歷克·杰弗里斯教授（Sir Alec Jeffreys）的 DNA 指紋分析法(1984 年)

第一個轉基因作物——轉基因煙草(1986 年批準)

第一個轉基因細菌(1987 年)

轉基因土豆(1995 年由孟山都公司首次推出)

人類基因組計劃，繪制整個人類基因組(1988 年)

到上世紀 90 年代，投資者已經開始將大量資金投入生物科技股，并以新藥上市為目標進行投資。全球生物技術公司的數量從上世紀 80 年代的幾百家增加到 90 年代末的 4000 多家。20 世紀 90 年代，美國共有 24 家上市生物技術公司，其中包括安進(Amgen)、基因泰克(Genentech)、健贊(Genzyme)、免疫(Immunex)和百健艾迪(Biogen Idec)等大公司。生物技術的收入在十年間增長了近三倍，從 1991 年的 83 億美元增長到 1999 年的 223 億美元，而產品銷售增長了六倍，從 27 億美元增長到 161 億美元。大多數大型制藥公司在 20 世紀 90 年代開始涉足生物技術。生物技術公司和制藥公司之間的聯(lián)盟成為產品開發(fā)和營銷的常態(tài)。

科學家們在了解各種人類疾病方面取得了很大進展，這有助于開發(fā)新的藥物。新的基因組學公司出現(xiàn)了，它們不生產藥物，而是生成 DNA 數據，然后賣給藥物開發(fā)公司。人們希望這些數據將有助于發(fā)現(xiàn)更好的藥物，并大大縮短新藥上市的時間。

4. 市場的崩盤

從 IPO、融資和市值的總量來看，2000 年對生物技術來說是驚人的、破紀錄的一年。整個行業(yè)充滿了樂觀和興奮的情緒。人類基因組計劃有望很快完成，這對人類來說是一項巨大的成就，有望帶來巨大的價值。

然而，在 2000 年 3 月，美國總統(tǒng)比爾·克林頓和英國首相托尼·布萊爾宣布基因組數據將免費提供給所有想要研究該序列的人。投資者進入了恐慌模式。領先的生物技術公司的股票暴跌。在聲明發(fā)布后的兩天內，該行業(yè)的市值損失了約 500 億美元。短短幾周內，生物技術指數幾乎下跌了一半。而這僅僅是個開始?；ヂ?lián)網泡沫的破滅也開始拖累生物技術行業(yè)。

市場受到了影響，但它并沒有阻止科學技術的進步。人類基因組計劃于 2003 年 4 月 14 日宣布完成。測序越來越便宜。另一個重大項目，人類微生物組項目，開始于 2007 年，它的目標是研究人類的微生物區(qū)系。

基因組測序的成本已經大幅下降，這使得科學家能夠訪問數百萬個生物體的 DNA 密碼庫。第一個人類基因組測序耗時十多年，耗資近 30 億美元，而現(xiàn)在只需花費 300 美元，只需要幾天時間。

5. CRISPR 和生物技術在現(xiàn)代的發(fā)展

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2012 年，一項被廣泛認為是生物學歷史上最重要的發(fā)現(xiàn)之一發(fā)生了。加州大學伯克利分校生物學家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）與其合作者法國微生物學家埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)現(xiàn)了一種名為 CRISPR-Cas9 的防御系統(tǒng)——細菌使用的基因剪子，可以剪切病毒 DNA。他們開發(fā)了一種方法，可以讓 CRISPR-Cas9 在活細胞的任何位置剪切和修改 DNA。

但是，這個發(fā)現(xiàn)聽起來不像是基因泰克出現(xiàn)時，科學家們就已經能做的事情嗎？你猜對的。這種方法與以前使用限制性內切酶的方法只有一個區(qū)別，那就是精確度。使用限制性內切酶，科學家只能在特定的限制性內切位點或附近進行切割。例如，基因泰克使用的 EcoRI 限制性內切酶可以識別序列 GAATTC，并在 G 和 A 之間切割。但是如果你想發(fā)現(xiàn)一個不同的序列或者替換一個堿基對呢？有了 CRISPR-Cas9，這也是可能的。

CRISPR-Cas9 方法為基因研究、醫(yī)學和農業(yè)開辟了巨大的機會。由于現(xiàn)在可以改變單個基因或調整其活性，各種遺傳疾病，如鐮狀細胞病、血友病、囊性纖維化和亨廷頓舞蹈病，都有可能被治愈。CRISPR-Cas9 還可以幫助治療不同類型的癌癥和傳染病。它還可以應用于組織工程和再生醫(yī)學。詹妮弗·杜德納(Jennifer Doudna)和艾曼紐·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)因這一發(fā)現(xiàn)獲得了 2020 年的諾貝爾化學獎。

1.在計算生物學和生物信息學中的應用

計算生物學和生物信息學是一個正在迅速發(fā)展的跨學科領域。它率先解決了序列比對、基因發(fā)現(xiàn)、基因組組裝、蛋白質結構比對、蛋白質結構預測、基因表達預測、蛋白質相互作用等問題。

自 80 年代以來，科學家可用的基因組數據量呈指數級增長。與此同時，科技行業(yè)已經開發(fā)出了處理大數據的硬件和技術。存儲和計算能力變得更便宜，也更容易獲得。

每個人都可以使用軟件和服務來處理海量的數據?，F(xiàn)在，在云中構建和運行復雜的分布式計算系統(tǒng)變得非常簡單。隨著機器學習和深度學習方法的進步，研究人員開始將它們應用于生物學問題。

下面是一些案例研究。谷歌的 DeepMind 開發(fā)了 AlphaFold 和 AlphaFold2 模型，這兩種模型可以根據氨基酸序列預測蛋白質結構，精度比以往任何方法都要高。像 Insitro、Atomwise 和 insilicon Medicine 這樣的公司開發(fā)了人工智能驅動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，可以識別潛在的目標疾病，并加速藥物的開發(fā)。這一領域尤其充滿希望，因為將一種新藥推向市場仍然是一項非常昂貴和充滿冒險的努力。平均而言，研發(fā)一種新藥需要花費 25 億美元和 10 年時間。藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的高成本已經嚇走了許多投資者，對制藥創(chuàng)新產生了負面影響。

2.在合成生物學中的應用

合成生物學領域也取得了許多進展。這些包括不同的應用，從研究基因功能、蛋白質設計、藥物發(fā)現(xiàn)到創(chuàng)造生物材料、生物計算機和合成生命。

隨著測序、DNA 合成和 PCR 成本的降低，合成越來越復雜的 DNA 序列成為可能。2010 年，J·克雷格·文特爾研究所(J. Craig Venter Institute)的科學家們設計了一個基因組，將其插入到支原體 capricolum 中，使其成為第一個擁有完全人工 DNA 的自我復制生命體。2016 年，該實驗室設計了一種細菌，它的基因組小到只有 473 個基因，而不是數千個基因。2019 年，蘇黎世聯(lián)邦理工學院的科學家創(chuàng)造了 Caulobacter ethensis-2.0，這是一種完全由計算機設計的細菌基因組。

3.在免疫細胞治療中的應用

另一個在 2010 年代后期變得非常有前途的應用是免疫細胞療法。通過這種療法，科學家們會改造病人的免疫細胞，使其產生人工受體，并使其能夠檢測和對抗癌細胞。2017 年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了首個免疫細胞療法，更多療法正在等待中。

科學和技術已經取得了很大的進步，但生態(tài)系統(tǒng)也為生物技術公司做出了同樣的貢獻。賈里德·弗里德曼（Jared Friedman）在他的 YC 博客文章《未來 10 年生物科技初創(chuàng)公司的資金將如何變化》中說得很好：

如今，創(chuàng)始人可以以低得多的成本，通常只有 10 萬美元，為生物技術公司證實一個概念，從而取得真正的進展。有一些低成本的 CROs 可以有償做科學工作。像 Science Exchange 這樣的公司使小公司能夠即時獲得 CROs 和科學用品，并且具有成本效益。你可以很容易地租到設備齊全的實驗室空間，公司也愿意幫助你備貨。OpenTrons 等公司的廉價實驗室機器人使批量實驗自動化成為可能，Atomwise 等公司的計算藥物發(fā)現(xiàn)使一些實驗完全用硅材料完成。像 Cognition IP 這樣的公司正在降低申請專利的成本，而像 Enzyme 這樣的公司正在簡化向 FDA 提交專利的程序。

6. 結論

雖然這不是一個關于生物技術的全面概述，但我希望這篇文章能夠幫助您理解生物是如何統(tǒng)領世界的。我們生活在一個生物技術激動人心的時代。許多科學、技術和金融領域的專家對該行業(yè)的未來寄予厚望?？茖W在不斷進步，技術在不斷發(fā)展，我們可能很快就會看到生物技術公司的數量激增。

但是這個行業(yè)的發(fā)展仍然面臨很多挑戰(zhàn)。新藥開發(fā)的成本仍然很高，在藥物設計和開發(fā)方面還有很多問題需要解決。個性化醫(yī)療的進步為生物制造帶來了新的挑戰(zhàn)。生物技術在軟件方面遠遠落后，而生物技術和科技這兩個行業(yè)的融合可以彌補許多差距。我相信這種融合將是未來十年的顯著趨勢。

譯者：Jane

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